สารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน

สารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกันเป็นโมโนโคลนอลแอนติบอดีที่ยับยั้งตัวรับและลิแกนด์ที่ออกฤทธิ์ยับยั้ง ซึ่งส่วนใหญ่คือ CTLA-4 และแกน PD-1/PD-L1 ซึ่งเนื้องอกใช้ประโยชน์เพื่อปิดการทำงานของทีเซลล์ต้านเนื้องอก การปลดปล่อย 'เบรก' ภูมิคุ้มกันเหล่านี้ ยาจะฟื้นฟูหรือขยายการตอบสนองที่อาศัยทีเซลล์ของตัวผู้ป่วยเองต่อมะเร็ง ซึ่งเป็นกลยุทธ์ที่แตกต่างจากการมุ่งเป้าไปที่เซลล์เนื้องอกโดยตรง

Definition

สารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกันคือแอนติบอดีที่ยับยั้งวิถีการควบคุมภูมิคุ้มกันแบบยับยั้ง (เช่น CTLA-4 และ PD-1/PD-L1) ซึ่งจะขจัดสัญญาณเชิงลบที่ยับยั้งทีเซลล์ และทำให้สามารถกระตุ้นหรือฟื้นฟูภูมิคุ้มกันต้านเนื้องอกที่อาศัยทีเซลล์ได้

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมจุดตรวจภูมิคุ้มกันที่ปกติจำกัดการทำงานของทีเซลล์ วิธีที่เนื้องอกใช้ประโยชน์จากจุดตรวจเหล่านี้เพื่อหลีกเลี่ยงภูมิคุ้มกัน กลไกที่แอนติบอดีที่ยับยั้งการทำงานจะฟื้นฟูการตอบสนองต้านเนื้องอก บทบาทของตัวบ่งชี้ทางชีวภาพในการทำนายประโยชน์ และแนวคิดเกี่ยวกับผลข้างเคียงที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกัน เนื้อหานี้เป็นข้อมูลอ้างอิงเพื่อการศึกษาและไม่มีข้อมูลการให้ยาหรือคำแนะนำการรักษาเฉพาะบุคคล

Core questions

• จุดตรวจภูมิคุ้มกันคืออะไร และเหตุใดจึงจำกัดการทำงานของทีเซลล์ตามปกติ?
• เนื้องอกใช้ประโยชน์จากวิถี CTLA-4 และ PD-1/PD-L1 อย่างไรเพื่อหลีกเลี่ยงการโจมตีของภูมิคุ้มกัน?
• การยับยั้งวิถีเหล่านี้ฟื้นฟูภูมิคุ้มกันต้านเนื้องอกได้อย่างไร?
• ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพใดที่ช่วยทำนายว่าใครจะได้รับประโยชน์ และเหตุใดจึงเกิดผลข้างเคียงที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกัน?

Key concepts

• จุดตรวจภูมิคุ้มกัน (ตัวรับยับยั้ง)
• วิถี CTLA-4
• แกน PD-1/PD-L1
• การหลีกเลี่ยงภูมิคุ้มกันของเนื้องอก
• ภาวะอ่อนล้าและการกระตุ้นใหม่ของทีเซลล์
• เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกัน
• ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ทำนายผล (การแสดงออกของ PD-L1, ภาระการกลายพันธุ์ของเนื้องอก)
• การตอบสนองที่ยั่งยืน

Key theories

การยับยั้งจุดตรวจปลดปล่อยภูมิคุ้มกันต้านเนื้องอก

จุดตรวจยับยั้งปกติจะป้องกันการกระตุ้นทีเซลล์ที่มากเกินไปหรือมุ่งเป้าไปที่ตนเอง เนื้องอกจะใช้ประโยชน์จากวิถีเหล่านี้เพื่อหลบหนีการทำลายของภูมิคุ้มกัน และการยับยั้งด้วยแอนติบอดีของ CTLA-4 หรือ PD-1/PD-L1 จะยกเลิกการยับยั้ง ทำให้ทีเซลล์สามารถโจมตีเนื้องอกได้ ดังที่แสดงให้เห็นทางคลินิกครั้งแรกด้วยแอนติบอดีต้าน CTLA-4 ในมะเร็งผิวหนังเมลาโนมา

Mechanisms

การกระตุ้นทีเซลล์ถูกควบคุมโดยสัญญาณร่วมกระตุ้นและร่วมยับยั้ง CTLA-4 ซึ่งแสดงออกบนทีเซลล์ที่ถูกกระตุ้น จะแข่งขันกับตัวรับร่วมกระตุ้น CD28 สำหรับลิแกนด์ B7 และลดการกระตุ้นทีเซลล์ในระยะแรกในเนื้อเยื่อน้ำเหลือง PD-1 ซึ่งถูกกระตุ้นบนทีเซลล์ที่ถูกกระตุ้นเช่นกัน จะจับกับลิแกนด์ PD-L1 และ PD-L2 ในเนื้อเยื่อส่วนปลายและสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก โดยส่งสัญญาณยับยั้งที่ลดทอนการทำงานของเซลล์เอฟเฟกเตอร์ เนื้องอกใช้ประโยชน์จากวิถีเหล่านี้—ตัวอย่างเช่น โดยการแสดงออก PD-L1 มากเกินไป—เพื่อทำให้ทีเซลล์ที่แทรกซึมเข้าไปไม่ทำงาน แอนติบอดีที่ยับยั้ง CTLA-4 หรือ PD-1/PD-L1 จะขัดขวางสัญญาณยับยั้งเหล่านี้ ทำให้การเพิ่มจำนวนของทีเซลล์ การผลิตไซโตไคน์ และความเป็นพิษต่อเซลล์ที่มุ่งเป้าไปที่เนื้องอกกลับคืนมา เนื่องจากจุดตรวจเดียวกันนี้ยังคงรักษาภาวะทนต่อตนเอง (self-tolerance) การยับยั้งจุดตรวจเหล่านี้อาจกระตุ้นให้เกิดการอักเสบที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันในเนื้อเยื่อปกติ ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ เช่น การแสดงออกของ PD-L1 และภาระการกลายพันธุ์ของเนื้องอก (tumour mutational burden) กำลังถูกศึกษาเพื่อทำนายว่าเนื้องอกชนิดใดมีแนวโน้มที่จะตอบสนองมากที่สุด

Clinical relevance

สารยับยั้งจุดตรวจได้เปลี่ยนแปลงภูมิทัศน์การรักษาสำหรับมะเร็งหลายชนิด และเป็นตัวอย่างชั้นนำของการใช้ประโยชน์จากระบบภูมิคุ้มกันแทนที่จะมุ่งเป้าไปที่เซลล์เนื้องอกโดยตรง บทความนี้อธิบายกลไกทางภูมิคุ้มกันเพื่อสนับสนุนความเข้าใจว่ายาประเภทนี้ถูกจัดหมวดหมู่และออกฤทธิ์อย่างไร เป็นข้อมูลอ้างอิงเพื่อการศึกษาและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

รากฐานทางคลินิกถูกสร้างขึ้นเมื่อ ipilimumab ซึ่งเป็นแอนติบอดีต้าน CTLA-4 ช่วยเพิ่มอัตราการรอดชีวิตโดยรวมในผู้ป่วยมะเร็งผิวหนังเมลาโนมาชนิดแพร่กระจาย ซึ่งเป็นการบำบัดแรกที่ทำได้ในสถานการณ์การสุ่มตัวอย่างสำหรับโรคนั้น งานในระยะแรกด้วยแอนติบอดีต้าน PD-1 ได้แสดงให้เห็นการตอบสนองที่ยั่งยืนในมะเร็งหลายชนิด และการทบทวนกลไกได้พัฒนากรอบตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ใช้ในการนำทางการยับยั้งจุดตรวจ

History

การค้นพบในปี 1990 ว่า CTLA-4 และ PD-1 ทำหน้าที่เป็นเบรกยับยั้งบนทีเซลล์ และการยับยั้งพวกมันสามารถปลดปล่อยภูมิคุ้มกันต้านเนื้องอกได้ เป็นการปูทางสำหรับยาประเภทนี้ การแสดงให้เห็นในปี 2010 ว่า ipilimumab ช่วยเพิ่มอัตราการรอดชีวิตในผู้ป่วยมะเร็งผิวหนังเมลาโนมาชนิดแพร่กระจาย ได้ให้การยืนยันทางคลินิกครั้งแรก และการศึกษาต่อมาเกี่ยวกับแอนติบอดีต้าน PD-1 ได้ขยายประโยชน์ที่ยั่งยืนไปยังมะเร็งชนิดอื่น ๆ ภูมิคุ้มกันวิทยาพื้นฐานได้รับการยอมรับด้วยรางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยาหรือการแพทย์ในปี 2018 แก่ James Allison และ Tasuku Honjo

Debates

ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพใดที่สามารถทำนายประโยชน์จากการยับยั้งจุดตรวจได้อย่างน่าเชื่อถือ?

การแสดงออกของ PD-L1, ภาระการกลายพันธุ์ของเนื้องอก และลักษณะของสภาพแวดล้อมจุลภาคของภูมิคุ้มกัน ต่างก็มีข้อมูลที่ทำนายผลได้ แต่ไม่มีตัวใดที่น่าเชื่อถือสากลในมะเร็งทุกชนิด และการระบุตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่แข็งแกร่งยังคงเป็นคำถามที่กำลังศึกษาอยู่

Key figures

• James Allison
• Tasuku Honjo
• Suzanne Topalian
• Drew Pardoll
• F. Stephen Hodi

Seminal works

• hodi-2010
• topalian-2012
• topalian-2016

Frequently asked questions

จุดตรวจภูมิคุ้มกันคืออะไร?

จุดตรวจภูมิคุ้มกันคือวิถีตัวรับยับยั้ง—เช่น CTLA-4 หรือ PD-1—ที่ปกติจำกัดการทำงานของทีเซลล์เพื่อป้องกันการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่มากเกินไปหรือมุ่งเป้าไปที่ตนเอง เนื้องอกสามารถใช้ประโยชน์จากวิถีเหล่านี้เพื่อหลีกเลี่ยงการโจมตีของภูมิคุ้มกันได้

สารยับยั้งจุดตรวจแตกต่างจากยาที่มุ่งเป้าไปที่เซลล์เนื้องอกโดยตรงอย่างไร?

แทนที่จะออกฤทธิ์ต่อเซลล์เนื้องอก สารยับยั้งจุดตรวจจะยับยั้งสัญญาณยับยั้งที่กดการทำงานของทีเซลล์ของผู้ป่วย ซึ่งจะฟื้นฟูการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่จากนั้นจะโจมตีเนื้องอก