ความทนทานต่อแอนติเจนของตนเองในส่วนปลายและทีเซลล์ควบคุม

ความทนทานต่อแอนติเจนของตนเองในส่วนปลาย (peripheral tolerance) เป็นกลไกควบคุมตนเองด่านที่สองที่ควบคุมลิมโฟไซต์ที่ตอบสนองต่อแอนติเจนของตนเองหลังจากที่ออกจากต่อมไทมัสหรือไขกระดูก เนื่องจากความทนทานต่อแอนติเจนของตนเองในส่วนกลาง (central tolerance) ไม่สามารถกำจัดเซลล์ที่ตอบสนองต่อแอนติเจนของตนเองได้ทั้งหมด กลไกในส่วนปลายจึงบังคับใช้ความทนทานอย่างแข็งขัน โดยเฉพาะอย่างยิ่งผ่านทีเซลล์ควบคุม (regulatory T cells) ที่ยับยั้งการตอบสนองที่มุ่งเป้าไปที่ตนเอง และผ่านกลไกยับยั้งภายในเซลล์ เช่น ภาวะไม่ตอบสนอง (anergy) และตัวรับจุดตรวจยับยั้ง (inhibitory checkpoint receptors)

Definition

ความทนทานต่อแอนติเจนของตนเองในส่วนปลายคือชุดของกลไกที่ทำงานอยู่นอกอวัยวะน้ำเหลืองปฐมภูมิ ซึ่งป้องกันไม่ให้ลิมโฟไซต์ที่ตอบสนองต่อแอนติเจนของตนเองที่เจริญเต็มที่ก่อให้เกิดอันตราย รวมถึงการยับยั้งแบบเด่นโดยทีเซลล์ควบคุม ภาวะไม่ตอบสนองของโคลน และการส่งสัญญาณจุดตรวจยับยั้ง

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมกลไกหลักของความทนทานต่อแอนติเจนของตนเองในส่วนปลาย การยับยั้งแบบเด่นโดยทีเซลล์ควบคุม ภาวะไม่ตอบสนองของโคลน และวิถีตัวรับยับยั้ง รวมถึงตัวควบคุมหลักที่กำหนดสายเลือดของทีเซลล์ควบคุม เนื้อหานี้เป็นการอธิบายเชิงกลไกในระดับอ้างอิงว่าการตอบสนองต่อแอนติเจนของตนเองถูกควบคุมในส่วนปลายได้อย่างไร และไม่ได้ให้คำแนะนำเกี่ยวกับการบำบัดด้วยยากดภูมิคุ้มกันหรือการปรับเปลี่ยนจุดตรวจ

Core questions

• ทีเซลล์ควบคุมยับยั้งการตอบสนองต่อแอนติเจนของตนเองที่หลุดรอดจากความทนทานต่อแอนติเจนของตนเองในส่วนกลางได้อย่างไร?
• ตัวควบคุมหลักใดที่กำหนดสายเลือดของทีเซลล์ควบคุม?
• ภาวะไม่ตอบสนองและตัวรับยับยั้งให้ความทนทานภายในเซลล์ได้อย่างไร?
• การคลายความทนทานต่อแอนติเจนของตนเองในส่วนปลายอย่างจงใจเป็นพื้นฐานของการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันแบบจุดตรวจได้อย่างไร?

Key concepts

• ความทนทานต่อแอนติเจนของตนเองในส่วนปลาย
• ทีเซลล์ควบคุม (Treg)
• ปัจจัยการถอดรหัส Foxp3
• ความทนทานแบบเด่น (แบบยับยั้ง)
• ภาวะไม่ตอบสนองของโคลน
• ตัวรับจุดตรวจยับยั้ง (เช่น PD-1, CTLA-4)
• การควบคุมการตอบสนองต่อแอนติเจนของตนเอง

Key theories

ความทนทานแบบเด่นโดยทีเซลล์ควบคุม

ประชากรเฉพาะของทีเซลล์ยับยั้งจะควบคุมการตอบสนองต่อแอนติเจนของตนเองในส่วนปลายอย่างแข็งขัน เพื่อให้ความทนทานถูกบังคับใช้แบบเด่นแทนที่จะขึ้นอยู่กับการไม่มีอยู่ของโคลนที่ตอบสนองต่อแอนติเจนของตนเองเท่านั้น การสูญเสียเซลล์เหล่านี้จะกระตุ้นให้เกิดโรคแพ้ภูมิตัวเอง

Foxp3 ในฐานะตัวควบคุมหลักของทีเซลล์ควบคุม

ปัจจัยการถอดรหัส Foxp3 กำหนดและตั้งโปรแกรมสายเลือดของทีเซลล์ควบคุม ซึ่งให้คำจำกัดความทางโมเลกุลของเซลล์ยับยั้งเหล่านี้และเชื่อมโยงการขาดเซลล์เหล่านี้กับโรคแพ้ภูมิตัวเองทั่วร่างกายที่รุนแรง

Mechanisms

ลิมโฟไซต์ที่ตอบสนองต่อแอนติเจนของตนเองที่หลุดรอดจากการคัดเลือกส่วนกลางจะถูกควบคุมในส่วนปลายด้วยกลไกที่ทับซ้อนกันหลายอย่าง ทีเซลล์ควบคุม ซึ่งเป็นสายเลือดที่ยับยั้งซึ่งกำหนดโดยปัจจัยการถอดรหัส Foxp3 ที่ระบุโดย Hori และคณะ จะลดการตอบสนองต่อแอนติเจนของตนเองอย่างแข็งขัน และ Sakaguchi และคณะได้แสดงให้เห็นว่าจำเป็นต่อความทนทานต่อแอนติเจนของตนเอง เนื่องจากการพร่องของเซลล์เหล่านี้จะกระตุ้นให้เกิดโรคแพ้ภูมิตัวเอง ในขณะเดียวกัน ทีเซลล์ที่พบแอนติเจนโดยไม่มีการกระตุ้นร่วมที่เพียงพออาจเข้าสู่ภาวะไม่ตอบสนอง และตัวรับยับยั้ง เช่น PD-1 จะส่งสัญญาณยับยั้งภายในที่จำกัดการกระตุ้น ซึ่งเป็นวิถีที่ Sharpe และ Pauken ได้ทบทวนไว้ กลไกเด่นและกลไกภายในเซลล์เหล่านี้ร่วมกันควบคุมการตอบสนองต่อแอนติเจนของตนเองที่หลงเหลืออยู่ซึ่งความทนทานต่อแอนติเจนของตนเองในส่วนกลางไม่สามารถกำจัดได้

Clinical relevance

ความทนทานต่อแอนติเจนของตนเองในส่วนปลายอธิบายว่าเหตุใดความล้มเหลวของกลไกนี้จึงนำไปสู่โรคแพ้ภูมิตัวเองได้ และเหตุใดการจัดการกลไกนี้อย่างจงใจจึงมีพลังในการรักษา: การปิดกั้นจุดตรวจยับยั้งจะปลดปล่อยการตอบสนองของทีเซลล์ต่อต้านเนื้องอกในการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันมะเร็ง ในขณะที่ทีเซลล์ควบคุมกำลังถูกศึกษาเพื่อฟื้นฟูความทนทานในโรคแพ้ภูมิตัวเองและการปลูกถ่าย เนื้อหานี้จะนำเสนอความเชื่อมโยงเหล่านั้นในเชิงแนวคิดและไม่ใช่แหล่งที่มาของคำแนะนำในการรักษา

Evidence & guidelines

กรอบแนวคิดนี้มาจากภูมิคุ้มกันวิทยาเชิงทดลอง รวมถึงการระบุหน้าที่ของทีเซลล์ควบคุมและ Foxp3 ซึ่งสังเคราะห์ขึ้นในการทบทวนหลักๆ มากกว่าจากแนวทางปฏิบัติทางคลินิก ข้อกล่าวอ้างต่างๆ อ้างอิงถึงการศึกษาปฐมภูมิและบทวิจารณ์ที่อ้างถึง

History

แนวคิดเรื่องความทนทานแบบเด่นและแบบยับยั้งเป็นที่ถกเถียงกันมานานจนกระทั่งการระบุหน้าที่ของทีเซลล์ควบคุมที่มีเครื่องหมาย CD25 ในปี 1995 ทำให้แนวคิดนี้มีพื้นฐานที่มั่นคง และการค้นพบว่า Foxp3 ควบคุมการพัฒนาของเซลล์เหล่านี้ทำให้สายเลือดนี้มีคำจำกัดความทางโมเลกุล ในขณะเดียวกัน การระบุลักษณะของตัวรับจุดตรวจยับยั้งได้ปรับเปลี่ยนความเข้าใจเกี่ยวกับความทนทานต่อแอนติเจนของตนเองในส่วนปลายให้เป็นเป้าหมายที่สามารถปลดปล่อยได้อย่างจงใจ ซึ่งเป็นการเปลี่ยนแปลงที่ปรับโฉมการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันมะเร็ง

Debates

ความทนทานและภูมิคุ้มกันป้องกันมีความสมดุลกันอย่างไรเมื่อจุดตรวจถูกปลดปล่อย?

การคลายวิถีการยับยั้งเพื่อเพิ่มภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอกยังสามารถทำลายความทนทานต่อแอนติเจนของตนเองและกระตุ้นให้เกิดผลข้างเคียงที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกัน ทำให้การแลกเปลี่ยนระหว่างการควบคุมและการป้องกันเป็นคำถามสำคัญของชีววิทยาของวิถีนี้

Key figures

• Shimon Sakaguchi
• Shohei Hori
• Arlene Sharpe
• Kristen Pauken

Seminal works

• sakaguchi-2008
• hori-2003
• sakaguchi-1995

Frequently asked questions

เหตุใดจึงจำเป็นต้องมีความทนทานต่อแอนติเจนของตนเองในส่วนปลาย หากมีความทนทานต่อแอนติเจนของตนเองในส่วนกลางอยู่แล้ว?

ความทนทานต่อแอนติเจนของตนเองในส่วนกลางไม่สามารถกำจัดเซลล์ที่ตอบสนองต่อแอนติเจนของตนเองได้ทั้งหมด เนื่องจากแอนติเจนของตนเองบางชนิดไม่ได้แสดงออกในระหว่างการพัฒนาและเกณฑ์ความสัมพันธ์ไม่สมบูรณ์ ดังนั้นจึงจำเป็นต้องมีกลไกในส่วนปลายเพื่อควบคุมเซลล์ที่ตอบสนองต่อแอนติเจนของตนเองที่หลุดรอดไปได้

ทีเซลล์ควบคุมคืออะไร?

เป็นสายเลือดของทีเซลล์ยับยั้ง ซึ่งกำหนดโดยปัจจัยการถอดรหัส Foxp3 ที่ลดการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อแอนติเจนของตนเองอย่างแข็งขัน การสูญเสียเซลล์เหล่านี้จะนำไปสู่โรคแพ้ภูมิตัวเอง ซึ่งแสดงให้เห็นว่าความทนทานต่อแอนติเจนของตนเองในส่วนปลายถูกบังคับใช้อย่างแข็งขัน