โมโนโคลนอลแอนติบอดีในการรักษาโรคมะเร็งด้วยภูมิคุ้มกันบำบัด

โมโนโคลนอลแอนติบอดีคืออิมมูโนโกลบูลินที่ผลิตขึ้นในห้องปฏิบัติการ ซึ่งมีความจำเพาะเจาะจงเพียงหนึ่งเดียวและถูกนำมาใช้เป็นสารต้านมะเร็งเพื่อจับกับเป้าหมายโมเลกุลที่แม่นยำบนเซลล์เนื้องอกหรือสภาพแวดล้อมการส่งสัญญาณของเซลล์เหล่านั้น โดยสามารถยับยั้งการส่งสัญญาณของตัวรับการเจริญเติบโต ทำเครื่องหมายเซลล์เนื้องอกเพื่อการทำลายโดยระบบภูมิคุ้มกัน หรือส่งสารออกฤทธิ์ที่ติดอยู่ และเป็นหนึ่งในกลุ่มหลักของการบำบัดมะเร็งทางชีวภาพ

Definition

โมโนโคลนอลแอนติบอดีเพื่อการรักษาคืออิมมูโนโกลบูลินที่ผลิตจากโคลนของเซลล์บีเพียงเซลล์เดียว (หรือเซลล์ที่ได้รับการปรับแต่งทางวิศวกรรม) เพื่อให้โมเลกุลทั้งหมดมีความจำเพาะต่อแอนติเจนเพียงหนึ่งเดียว ซึ่งใช้ในการรักษามะเร็งเพื่อจับกับแอนติเจนหรือลิแกนด์ที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอกที่กำหนดไว้ และด้วยเหตุนี้จึงยับยั้งการส่งสัญญาณหรือกระตุ้นกลไกการออกฤทธิ์ของภูมิคุ้มกัน

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงวิธีการสร้างและปรับแต่งโมโนโคลนอลแอนติบอดี กลไกการออกฤทธิ์ (การยับยั้งสัญญาณ, การทำลายเซลล์ที่ขึ้นกับแอนติบอดีและการทำลายเซลล์ที่ขึ้นกับคอมพลีเมนต์) แนวคิดของแอนติบอดี-ยาคอนจูเกต และตัวอย่างที่สำคัญที่มุ่งเป้าไปที่ตัวรับ เช่น HER2 และ EGFR แอนติบอดีที่ยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกันจะได้รับการกล่าวถึงในหัวข้อที่เกี่ยวข้องโดยเฉพาะ บทความนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อการอ้างอิงและให้ความรู้เท่านั้น และไม่มีคำแนะนำเกี่ยวกับการให้ยาหรือการรักษา

Core questions

• โมโนโคลนอลแอนติบอดีที่มีความจำเพาะเจาะจงถูกผลิตและทำให้เป็นของมนุษย์ได้อย่างไร?
• พวกมันออกฤทธิ์ต้านเนื้องอกด้วยกลไกใดบ้าง — การยับยั้งสัญญาณ, ADCC, CDC, การนำส่งสารออกฤทธิ์?
• การแสดงออกของเป้าหมายบนเนื้องอกกำหนดว่าแอนติบอดีชนิดใดเหมาะสมได้อย่างไร?
• อะไรคือความแตกต่างระหว่างแอนติบอดีเปล่ากับแอนติบอดี-ยาคอนจูเกต?

Key concepts

• ความจำเพาะต่อแอนติเจนเพียงหนึ่งเดียว (โมโนโคลนอล)
• เทคโนโลยีไฮบริโดมา
• แอนติบอดีแบบไคเมอริก, ฮิวแมนไนซ์ และที่เป็นของมนุษย์ทั้งหมด
• การทำลายเซลล์ที่ขึ้นกับแอนติบอดี (ADCC)
• การทำลายเซลล์ที่ขึ้นกับคอมพลีเมนต์ (CDC)
• การยับยั้งสัญญาณตัวรับ (HER2, EGFR)
• แอนติบอดี-ยาคอนจูเกต
• การกระตุ้นภูมิคุ้มกัน

Key theories

การกำหนดเป้าหมายแอนติเจนผ่านเทคโนโลยีไฮบริโดมา

การรวมเซลล์บีที่ผลิตแอนติบอดีเข้ากับเซลล์ไมอีโลมาทำให้เกิดไฮบริโดมาอมตะที่หลั่งแอนติบอดีที่มีความจำเพาะเจาะจงเพียงหนึ่งเดียว ซึ่งเป็นพื้นฐานทางเทคนิคที่ทำให้โมโนโคลนอลแอนติบอดีเพื่อการรักษาสามารถเกิดขึ้นได้

Mechanisms

โมโนโคลนอลแอนติบอดีเพื่อการรักษาจะจับกับแอนติเจนที่กำหนดผ่านบริเวณตัวแปร (variable region) และสามารถออกฤทธิ์ได้หลายกลไก โดยการเข้ายึดตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตหรือลิแกนด์ของมัน จะเป็นการยับยั้งการส่งสัญญาณที่กระตุ้นการเพิ่มจำนวนของเนื้องอก เช่นเดียวกับแอนติบอดีต้าน HER2 และต้าน EGFR ผ่านบริเวณคงที่ (Fc region) มันสามารถกระตุ้นเซลล์ภูมิคุ้มกันให้เกิดการทำลายเซลล์ที่ขึ้นกับแอนติบอดี (antibody-dependent cellular cytotoxicity) และสามารถกระตุ้นระบบคอมพลีเมนต์ให้เกิดการทำลายเซลล์ที่ขึ้นกับคอมพลีเมนต์ (complement-dependent cytotoxicity) แอนติบอดีเหล่านี้ยังสามารถทำหน้าที่เป็นพาหะ นำส่งยาเคมีบำบัดหรือสารกัมมันตรังสีไปยังเซลล์ที่มีแอนติเจนอย่างจำเพาะเจาะจงในรูปของแอนติบอดี-ยาคอนจูเกต แอนติบอดีจากหนูในยุคแรกๆ มักกระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันในผู้ป่วย ซึ่งนำไปสู่การพัฒนาแอนติบอดีแบบไคเมอริก (chimeric), ฮิวแมนไนซ์ (humanised) และแอนติบอดีที่เป็นของมนุษย์ทั้งหมด (fully human) เพื่อลดการกระตุ้นภูมิคุ้มกัน

Clinical relevance

โมโนโคลนอลแอนติบอดีเป็นส่วนสำคัญในการรักษามะเร็งสมัยใหม่ และแสดงให้เห็นว่าชีววิทยาพื้นผิวของเนื้องอกมีผลต่อการเลือกการรักษาอย่างไร เช่น การทดสอบการแสดงออกเกินของตัวรับก่อนที่จะใช้แอนติบอดีที่มุ่งเป้าไปที่ตัวรับ บทความนี้อธิบายถึงกลไกของกลุ่มยาเพื่อสนับสนุนความเข้าใจว่าการบำบัดด้วยแอนติบอดีถูกจัดประเภทและออกฤทธิ์อย่างไร โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อการอ้างอิงและให้ความรู้เท่านั้น และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจในการวินิจฉัยหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

การทดลองสำคัญได้สร้างการบำบัดด้วยแอนติบอดีในด้านมะเร็งวิทยา: การเพิ่ม trastuzumab ในเคมีบำบัดช่วยปรับปรุงผลลัพธ์ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมระยะแพร่กระจายที่มีการแสดงออกเกินของ HER2 และ cetuximab แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักระยะแพร่กระจายที่ดื้อต่อ irinotecan และมีการแสดงออกของ EGFR การทบทวนกลไกการออกฤทธิ์อธิบายว่าการยับยั้งตัวรับและการทำงานของภูมิคุ้มกันมีส่วนช่วยในประสิทธิภาพของแอนติบอดีอย่างไร

History

กลุ่มยาชนิดนี้เกิดขึ้นได้ด้วยเทคนิคไฮบริโดมาของ Köhler และ Milstein ในปี 1975 ซึ่งผลิตแอนติบอดีที่มีความจำเพาะเจาะจงเพียงหนึ่งเดียว การนำไปใช้ในด้านมะเร็งวิทยาเร่งตัวขึ้นเมื่อแอนติบอดีสามารถถูกปรับแต่งเพื่อลดการกระตุ้นภูมิคุ้มกัน นำไปสู่การบำบัดด้วยแอนติบอดีแบบไคเมอริกและฮิวแมนไนซ์ การยืนยันประสิทธิภาพของ trastuzumab ในการรักษามะเร็งเต้านมที่มีการแสดงออกเกินของ HER2 ประมาณปี 2001 และของ cetuximab ในการรักษามะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักที่มี EGFR ได้สร้างให้แอนติบอดีที่มุ่งเป้าไปที่ตัวรับเป็นกลยุทธ์การรักษามาตรฐาน

Debates

ผลต้านเนื้องอกของแอนติบอดีมาจากการยับยั้งสัญญาณหรือการทำงานของภูมิคุ้มกันมากน้อยเพียงใด?

สำหรับแอนติบอดีที่มุ่งเป้าไปที่ตัวรับ การแยกแยะสัดส่วนของผลโดยตรงจากการยับยั้งสัญญาณ, การทำลายเซลล์ที่ขึ้นกับแอนติบอดี และการกระตุ้นคอมพลีเมนต์เป็นเรื่องยาก และอาจแตกต่างกันไปในแต่ละสารและบริบทของเนื้องอก

Key figures

• Georges Köhler
• César Milstein
• Dennis Slamon
• Clifford Hudis

Seminal works

• kohler-milstein-1975
• slamon-2001
• cunningham-2004

Frequently asked questions

อะไรทำให้แอนติบอดีเป็น 'โมโนโคลนอล'?

โมโนโคลนอลแอนติบอดีมาจากโคลนของเซลล์บีเพียงเซลล์เดียว ดังนั้นโมเลกุลทุกตัวจึงจดจำเอพิโทปเดียวกับความจำเพาะเจาะจงที่เหมือนกัน ซึ่งแตกต่างจากส่วนผสมของความจำเพาะเจาะจงในแอนติบอดีโพลีโคลนอล

โมโนโคลนอลแอนติบอดีสามารถฆ่าเซลล์มะเร็งได้อย่างไร?

มันสามารถยับยั้งตัวรับที่ส่งเสริมการเจริญเติบโต ทำเครื่องหมายเซลล์เพื่อการทำลายโดยเซลล์ภูมิคุ้มกัน (ADCC) หรือคอมพลีเมนต์ (CDC) หรือนำส่งสารออกฤทธิ์ที่เป็นพิษที่ติดอยู่ไปยังเซลล์ที่มีแอนติเจนอย่างจำเพาะเจาะจง