ภูมิคุ้มกันบำบัดและสารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน

ภูมิคุ้มกันบำบัดโรคมะเร็งใช้ประโยชน์จากระบบภูมิคุ้มกันของผู้ป่วยเองในการโจมตีเซลล์เนื้องอก รูปแบบที่มีอิทธิพลมากที่สุดคือการปิดกั้นจุดตรวจภูมิคุ้มกัน ซึ่งใช้แอนติบอดีต่อต้านตัวรับยับยั้ง เช่น CTLA-4 และ PD-1 เพื่อปลดปล่อยการยับยั้งตามธรรมชาติของทีเซลล์ ทำให้ทีเซลล์สามารถจดจำและฆ่าเซลล์มะเร็งได้ ซึ่งเป็นแนวทางที่ให้ผลตอบสนองที่ยั่งยืนในมะเร็งที่เคยถือว่ารักษาไม่หาย

Definition

สารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกันคือโมโนโคลนอลแอนติบอดีที่ปิดกั้นวิถีการส่งสัญญาณยับยั้ง (เช่น CTLA-4 และ PD-1/PD-L1) ที่เนื้องอกใช้เพื่อกดทีเซลล์ ซึ่งเป็นการกระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอกอีกครั้ง

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมเหตุผลทางภูมิคุ้มกันของการยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน: เนื้องอกหลีกเลี่ยงการโจมตีของภูมิคุ้มกันได้อย่างไร การปิดกั้นวิถีจุดตรวจภูมิคุ้มกันฟื้นฟูการทำงานของทีเซลล์ได้อย่างไร ชนิดหลักของแอนติบอดี รูปแบบเฉพาะของความเป็นพิษที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกัน และตัวทำนายการตอบสนอง นี่คือข้อมูลอ้างอิงเชิงแนวคิดและไม่ได้ให้คำแนะนำเกี่ยวกับขนาดยาหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Core questions

• เนื้องอกหลีกเลี่ยงระบบภูมิคุ้มกันได้อย่างไร?
• จุดตรวจภูมิคุ้มกันคืออะไร และการปิดกั้นจุดตรวจภูมิคุ้มกันทำงานอย่างไร?
• เหตุใดจึงเกิดเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกัน?
• ผู้ป่วยรายใดมีแนวโน้มที่จะตอบสนองต่อการปิดกั้นจุดตรวจภูมิคุ้มกันมากที่สุด?

Key concepts

• การเฝ้าระวังและการหลีกเลี่ยงภูมิคุ้มกันของมะเร็ง
• ตัวรับร่วมยับยั้งของทีเซลล์
• การปิดกั้น CTLA-4
• การปิดกั้น PD-1 / PD-L1
• เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกัน
• ภาระการกลายพันธุ์ของเนื้องอกและการแสดงออกของ PD-L1
• การตอบสนองที่ยั่งยืนและความจำทางภูมิคุ้มกัน

Key theories

การปิดกั้นจุดตรวจภูมิคุ้มกัน

การกระตุ้นทีเซลล์ปกติจะถูกยับยั้งโดยตัวรับ 'จุดตรวจ' ที่ยับยั้ง; เนื้องอกใช้ประโยชน์จากสิ่งเหล่านี้เพื่อหลีกเลี่ยงการโจมตีของภูมิคุ้มกัน และแอนติบอดีที่ปิดกั้นจุดตรวจจะขจัดข้อจำกัดและปลดปล่อยการตอบสนองของทีเซลล์ต่อต้านเนื้องอก ซึ่งเป็นหลักการที่แสดงให้เห็นเป็นครั้งแรกจากการทดลองด้วยการปิดกั้น CTLA-4

Mechanisms

การโจมตีเนื้องอกของทีเซลล์ที่มีประสิทธิภาพต้องอาศัยทั้งการจดจำแอนติเจนและการปลดปล่อยจากสัญญาณยับยั้ง เนื้องอกใช้ประโยชน์จากวิถีจุดตรวจทางสรีรวิทยา — CTLA-4 ซึ่งจำกัดการกระตุ้นทีเซลล์ในระยะแรก และ PD-1 กับลิแกนด์ PD-L1 ซึ่งลดการทำงานของทีเซลล์ในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก — เพื่อยับยั้งการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน แอนติบอดีสารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกันจะปิดกั้นปฏิกิริยาเหล่านี้ ฟื้นฟูการกระตุ้นและการเพิ่มจำนวนของทีเซลล์ต่อแอนติเจนของเนื้องอก เนื่องจากวิถีเดียวกันนี้ปกติจะป้องกันภาวะภูมิต้านตนเอง การปลดปล่อยวิถีเหล่านี้อาจกระตุ้นให้เกิดการอักเสบในเนื้อเยื่อปกติ ซึ่งเป็นเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกัน การตอบสนองมีแนวโน้มที่จะเกิดขึ้นในเนื้องอกที่มีภาระการกลายพันธุ์สูงขึ้นหรือมีการแสดงออกของ PD-L1 แม้ว่าตัวบ่งชี้ทางชีวภาพเหล่านี้จะไม่สมบูรณ์ และการตอบสนองที่ประสบความสำเร็จอาจคงทนผิดปกติ ซึ่งสอดคล้องกับการสร้างความจำทางภูมิคุ้มกัน

Clinical relevance

สารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกันได้กลายเป็นทางเลือกมาตรฐานในการรักษามะเร็งหลายชนิด และมีการใช้ร่วมกับเคมีบำบัด สารออกฤทธิ์จำเพาะ หรือใช้ร่วมกันเองมากขึ้นเรื่อยๆ การทำความเข้าใจภูมิคุ้มกันของสารเหล่านี้ช่วยให้ตระหนักถึงประโยชน์และโปรไฟล์ความเป็นพิษที่โดดเด่น และการดูแลแบบสหสาขาวิชาชีพที่มีข้อมูลครบถ้วน ข้อมูลนี้อธิบายกลไกและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการเลือกสารหรือการจัดการความเป็นพิษในผู้ป่วยแต่ละราย

Evidence & guidelines

สารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกันได้เข้าสู่การปฏิบัติทางคลินิกผ่านการทดลองแบบสุ่มในมะเร็งเมลาโนมาและเนื้องอกอื่นๆ รวมถึงการปิดกั้น CTLA-4 ร่วมกับ PD-1 และการใช้สารเหล่านี้และการจัดการความเป็นพิษที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันนั้นมีโครงสร้างตามแนวทางเฉพาะสำหรับเนื้องอกและการจัดการความเป็นพิษ (เช่น NCCN, ASCO, ESMO) ข้อมูลอ้างอิงนี้สรุปหลักการมากกว่าการทำซ้ำคำแนะนำเหล่านั้น

History

สาขาวิชานี้เติบโตจากการแสดงให้เห็นว่าการปิดกั้นตัวรับยับยั้ง CTLA-4 สามารถเพิ่มภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอกในแบบจำลองการทดลอง ซึ่งงานนี้พร้อมกับการค้นพบวิถี PD-1 ได้รับการยอมรับด้วยรางวัลโนเบล จากนั้นแอนติบอดีต่อต้าน CTLA-4 และต่อต้าน PD-1 ได้แสดงให้เห็นถึงประโยชน์ที่ยั่งยืนในมะเร็งเมลาโนมาขั้นสูงและมะเร็งชนิดอื่นๆ ที่เพิ่มขึ้น และการปิดกั้นจุดตรวจภูมิคุ้มกันแบบผสมผสานยังช่วยปรับปรุงผลลัพธ์ให้ดียิ่งขึ้น ทำให้ภูมิคุ้มกันบำบัดมะเร็งกลายเป็นวิธีการหลักของการบำบัดแบบทั่วร่างกาย

Debates

การทำนายผู้ที่จะตอบสนอง

การแสดงออกของ PD-L1 และภาระการกลายพันธุ์ของเนื้องอกมีความสัมพันธ์กับประโยชน์ แต่ทั้งสองอย่างไม่สามารถระบุผู้ตอบสนองหรือไม่ตอบสนองได้อย่างน่าเชื่อถือ ทำให้การค้นหาตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ทำนายผลได้อย่างแม่นยำยังคงเป็นคำถามที่เปิดกว้างและมีความสำคัญทางคลินิก

การรักษาสมดุลระหว่างประสิทธิภาพกับความเป็นพิษทางภูมิคุ้มกัน

การปิดกั้นจุดตรวจภูมิคุ้มกันแบบผสมผสานช่วยเพิ่มอัตราการตอบสนอง แต่ก็เพิ่มความถี่และความรุนแรงของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกัน ทำให้เกิดคำถามอย่างต่อเนื่องเกี่ยวกับวิธีการชั่งน้ำหนักประสิทธิภาพที่เพิ่มขึ้นกับอันตรายที่เพิ่มขึ้น

Key figures

• James P. Allison
• Tasuku Honjo
• Antoni Ribas
• Jedd D. Wolchok
• Drew M. Pardoll

Seminal works

• leach-allison-1996
• ribas-wolchok-2018
• wolchok-2017

Frequently asked questions

ภูมิคุ้มกันบำบัดแตกต่างจากเคมีบำบัดอย่างไร?

เคมีบำบัดโจมตีเซลล์มะเร็งโดยตรง ในขณะที่ภูมิคุ้มกันบำบัดแบบจุดตรวจภูมิคุ้มกันไม่ได้ฆ่าเซลล์ด้วยตัวเอง — แต่จะปลดปล่อยการยับยั้งเซลล์ภูมิคุ้มกันของผู้ป่วยเอง เพื่อให้พวกเขาสามารถจดจำและทำลายเนื้องอกได้

เหตุใดภูมิคุ้มกันบำบัดจึงทำให้เกิดการอักเสบในอวัยวะที่แข็งแรงได้?

วิถีจุดตรวจภูมิคุ้มกันที่ยาปิดกั้นปกติจะช่วยป้องกันไม่ให้ระบบภูมิคุ้มกันโจมตีเนื้อเยื่อของร่างกายเอง ดังนั้นการปลดปล่อยวิถีเหล่านี้อาจนำไปสู่การอักเสบที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันในอวัยวะต่างๆ เช่น ผิวหนัง ลำไส้ หรือต่อมไร้ท่อ