การบำบัดรักษามะเร็งแบบจำเพาะเป้าหมายและชีวภาพ

การบำบัดรักษามะเร็งแบบจำเพาะเป้าหมายและชีวภาพเป็นสารต้านมะเร็งที่ออกฤทธิ์ต่อลักษณะโมเลกุลที่กำหนดของเซลล์เนื้องอกหรือต่อการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของร่างกาย แทนที่จะออกฤทธิ์ต่อกลไกการทำลาย DNA และการแบ่งเซลล์ในวงกว้าง ซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของการทำเคมีบำบัดแบบดั้งเดิม สารเหล่านี้รวมถึงสารยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็กของไคเนสส่งสัญญาณ, แอนติบอดีโมโนโคลนอล, สารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน, สารออกฤทธิ์ต่อต่อมไร้ท่อ (ที่มุ่งเป้าไปที่ฮอร์โมน) และสารยับยั้งการสร้างหลอดเลือดของเนื้องอก

Definition

การบำบัดรักษามะเร็งแบบจำเพาะเป้าหมายและชีวภาพเป็นยาต้านมะเร็งที่ออกฤทธิ์มุ่งเป้าไปที่เป้าหมายโมเลกุลที่จำเพาะ (เช่น ไคเนสที่กลายพันธุ์, ตัวรับบนผิวเซลล์, จุดตรวจควบคุมภูมิคุ้มกัน, ตัวรับฮอร์โมน, หรือแกนการส่งสัญญาณการสร้างหลอดเลือด) ซึ่งเนื้องอกพึ่งพาหรือที่ปรับการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต้านเนื้องอก ซึ่งแตกต่างจากความเป็นพิษต่อเซลล์แบบไม่จำเพาะของการทำเคมีบำบัดแบบดั้งเดิม

Scope

เนื้อหาส่วนนี้จะนำผู้อ่านไปสู่กลุ่มเภสัชวิทยาหลักที่ใช้ประโยชน์จากความพึ่งพาทางโมเลกุลที่จำเพาะต่อมะเร็งหรือกลไกทางภูมิคุ้มกัน ครอบคลุมถึงความแตกต่างเชิงแนวคิดกับการทำเคมีบำบัดแบบเซลล์เป็นพิษ, กลุ่มยาหลักและกลไกการออกฤทธิ์ทั่วไป, และบทบาทของตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ทำนายผลในการเลือกการบำบัดรักษา เภสัชวิทยาโดยละเอียดของแต่ละกลุ่มจะกล่าวถึงในหัวข้อรอง; เนื้อหานี้เป็นภาพรวมเบื้องต้นและไม่ใช่แนวทางปฏิบัติทางคลินิก

Sub-topics

• สารยับยั้งการสร้างหลอดเลือดและการกำหนดเป้าหมายหลอดเลือด
• สารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน
• โมโนโคลนอลแอนติบอดีในการรักษาโรคมะเร็งด้วยภูมิคุ้มกันบำบัด
• สารต้านตัวรับและฮอร์โมนบำบัด
• สารยับยั้งไทโรซีนไคเนส: กลไกและตัวอย่าง

Core questions

• สารจำเพาะเป้าหมายและชีวภาพแตกต่างจากเคมีบำบัดแบบเซลล์เป็นพิษในเชิงกลไกอย่างไร?
• ความพึ่งพาทางโมเลกุลใดบ้าง (การติดสารก่อมะเร็ง, การแสดงออกของตัวรับมากเกินไป, การหลบเลี่ยงภูมิคุ้มกัน) ที่ทำให้เนื้องอกอ่อนแอต่อสารบางชนิด?
• ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ทำนายผลถูกนำมาใช้เพื่อจับคู่การบำบัดกับเนื้องอกได้อย่างไร?
• เหตุใดจึงเกิดการดื้อยา และกลุ่มยาหลักมีความแตกต่างกันอย่างไรในรูปแบบการดื้อยา?

Key concepts

• เป้าหมายโมเลกุลเทียบกับความเป็นพิษต่อเซลล์แบบไม่จำเพาะ
• สารยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็กเทียบกับสารชีวภาพ (แอนติบอดี)
• ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ทำนายผลและการวินิจฉัยร่วม
• การติดสารก่อมะเร็ง
• การดื้อยาที่เกิดขึ้นภายหลังและการดื้อยาโดยธรรมชาติ
• การบำบัดด้วยฮอร์โมน (ที่มุ่งเป้าไปที่ฮอร์โมน)
• การสร้างหลอดเลือดของเนื้องอก
• การยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน

Key theories

การติดสารก่อมะเร็ง

เนื้องอกหลายชนิดพึ่งพาสารก่อมะเร็งตัวขับเคลื่อนหลักเพียงตัวเดียวเพื่อความอยู่รอด ดังนั้นการยับยั้งตัวขับเคลื่อนนั้นอย่างจำเพาะ (เช่น BCR-ABL โดย imatinib) สามารถสร้างผลต้านเนื้องอกที่ไม่สมส่วนและบางครั้งก็คงทนได้

การหลบเลี่ยงภูมิคุ้มกันของมะเร็งและการยับยั้งจุดตรวจ

เนื้องอกสามารถหลบหนีการทำลายโดยภูมิคุ้มกันได้โดยการกระตุ้นวิถีจุดตรวจภูมิคุ้มกันที่ยับยั้ง; การปลดเบรกเหล่านี้ด้วยแอนติบอดีสามารถฟื้นฟูการทำงานของเซลล์ T ที่ต้านเนื้องอกได้ ดังที่แสดงให้เห็นทางคลินิกครั้งแรกด้วยการบำบัดด้วย anti-CTLA-4

Mechanisms

สารที่จัดกลุ่มไว้ที่นี่มีกลยุทธ์ร่วมกันคือการออกฤทธิ์ต่อลักษณะโมเลกุลที่กำหนด แทนที่จะเป็นการเพิ่มจำนวนเซลล์โดยรวม สารยับยั้งไทโรซีนไคเนสโมเลกุลขนาดเล็กจะเข้าจับกับช่อง ATP-binding ของไคเนสที่ทำงานผิดปกติและขัดขวางการส่งสัญญาณการเจริญเติบโต แอนติบอดีโมโนโคลนอลจะจับกับแอนติเจนบนผิวเซลล์หรือลิแกนด์ที่ละลายน้ำได้ ซึ่งจะยับยั้งการส่งสัญญาณของตัวรับและกระตุ้นกลไกภูมิคุ้มกัน สารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกันเป็นแอนติบอดีที่ยับยั้งตัวรับยับยั้ง เช่น CTLA-4 และ PD-1 ซึ่งจะฟื้นฟูการตอบสนองของเซลล์ T ที่ต้านเนื้องอก การบำบัดด้วยฮอร์โมนจะทำให้เนื้องอกที่พึ่งพาฮอร์โมนขาดการส่งสัญญาณของตัวรับที่ขับเคลื่อนการเจริญเติบโต สารยับยั้งการสร้างหลอดเลือดจะมุ่งเป้าไปที่การส่งสัญญาณของหลอดเลือด โดยหลักคือแกน VEGF ซึ่งเนื้องอกที่กำลังเติบโตพึ่งพาในการจัดหาเลือด ในกลุ่มเหล่านี้ การผลิตแอนติบอดีโมโนโคลนอลที่มีความจำเพาะที่กำหนดโดยเทคโนโลยีไฮบริโดมาเป็นความก้าวหน้าทางเทคนิคที่สำคัญ

Clinical relevance

การบำบัดแบบจำเพาะเป้าหมายและชีวภาพเป็นหัวใจสำคัญของมะเร็งวิทยาทางการแพทย์ร่วมสมัย และเป็นพื้นฐานของการปฏิบัติในการจับคู่การรักษาให้เข้ากับชีววิทยาของเนื้องอกผ่านตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ทำนายผล เนื้อหานี้อธิบายกลุ่มเภสัชวิทยาในระดับแนวคิดเพื่อสนับสนุนความเข้าใจว่าการบำบัดดังกล่าวถูกจัดประเภทอย่างไรและออกฤทธิ์อย่างไร; เป็นการศึกษาอ้างอิงและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

รากฐานทางคลินิกของสาขานี้อยู่บนพื้นฐานของการทดลองแบบสุ่มและแบบแขนเดียวที่สำคัญ รวมถึงการแสดงให้เห็นถึงฤทธิ์ของ imatinib ในมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรังแบบไมอีลอยด์, ประโยชน์ของ trastuzumab ในมะเร็งเต้านมที่แสดงออก HER2 มากเกินไป, ประโยชน์ของ bevacizumab ในมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักระยะแพร่กระจาย, และประโยชน์ด้านการรอดชีวิตของ ipilimumab ในมะเร็งผิวหนังเมลาโนมาชนิดแพร่กระจาย การทดลองเหล่านี้ได้สร้างหลักการว่าการบำบัดที่มุ่งเป้าไปที่โมเลกุลหรือภูมิคุ้มกันสามารถเปลี่ยนแปลงผลลัพธ์ได้เมื่อจับคู่กับลักษณะของเนื้องอกที่เกี่ยวข้อง

History

สาขานี้เติบโตจากการบรรจบกันของความก้าวหน้าสองประการ: การระบุตัวขับเคลื่อนการเกิดมะเร็งที่จำเพาะและเทคโนโลยีในการสร้างโมเลกุลเป้าหมาย วิธีไฮบริโดมาของ Köhler และ Milstein ในปี 1975 ทำให้สามารถสร้างแอนติบอดีโมโนโคลนอลที่มีความจำเพาะที่กำหนดได้ ซึ่งเป็นจุดเริ่มต้นของยุคชีววัตถุ ในด้านมะเร็งวิทยา ความสำเร็จของ imatinib ในการรักษามะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรังแบบไมอีลอยด์ที่ขับเคลื่อนด้วย BCR-ABL ในปี 2001 ได้กลายเป็นหลักฐานเชิงหลักการสำหรับการบำบัดแบบจำเพาะเป้าหมายด้วยโมเลกุลขนาดเล็ก ในขณะที่ trastuzumab ได้ยืนยันการมุ่งเป้าด้วยแอนติบอดีไปยังตัวรับที่แสดงออกมากเกินไป การบำบัดแบบต้านการสร้างหลอดเลือด และต่อมา การยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน ได้ขยายกลยุทธ์ไปยังหลอดเลือดของเนื้องอกและการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของร่างกาย

Key figures

• Brian Druker
• Dennis Slamon
• Georges Köhler
• César Milstein
• James Allison

Seminal works

• druker-2001
• slamon-2001
• hodi-2010
• kohler-milstein-1975

Frequently asked questions

การบำบัดแบบจำเพาะเป้าหมายแตกต่างจากเคมีบำบัดแบบดั้งเดิมอย่างไร?

เคมีบำบัดแบบดั้งเดิมทำลาย DNA หรือรบกวนการแบ่งเซลล์ในเซลล์ที่แบ่งตัวอย่างรวดเร็วทั้งหมด ในขณะที่การบำบัดแบบจำเพาะเป้าหมายและชีวภาพออกฤทธิ์ต่อลักษณะโมเลกุลที่จำเพาะของเนื้องอกหรือต่อการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน ซึ่งสามารถให้ความจำเพาะที่สูงขึ้นต่อชีววิทยาที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอก

เหตุใดการบำบัดเหล่านี้จึงมักต้องมีการทดสอบตัวบ่งชี้ทางชีวภาพก่อนใช้?

เนื่องจากสารจำเพาะเป้าหมายจะทำงานก็ต่อเมื่อเป้าหมายโมเลกุลของมันมีอยู่และเกี่ยวข้องในเนื้องอก ดังนั้นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ทำนายผล (เช่น การแสดงออกของตัวรับมากเกินไปหรือการกลายพันธุ์ของตัวขับเคลื่อน) จึงถูกนำมาใช้เพื่อระบุเนื้องอกที่มีแนวโน้มที่จะตอบสนอง