สารยับยั้งการสร้างหลอดเลือดและการกำหนดเป้าหมายหลอดเลือด

สารยับยั้งการสร้างหลอดเลือดเป็นสารที่ขัดขวางการก่อตัวของหลอดเลือดใหม่ที่เนื้องอกต้องการเพื่อการเจริญเติบโตให้มีขนาดใหญ่ขึ้นและแพร่กระจาย โดยการขัดขวางสัญญาณที่กระตุ้นการเจริญเติบโตของหลอดเลือด ซึ่งที่สำคัญที่สุดคือวิถีของปัจจัยการเจริญเติบโตของบุผนังหลอดเลือด (VEGF) ยาเหล่านี้มีเป้าหมายที่จะทำให้เนื้องอกขาดเลือด ซึ่งเป็นกลยุทธ์ที่แตกต่างจากการฆ่าเซลล์มะเร็งโดยตรง

Definition

สารยับยั้งการสร้างหลอดเลือดเป็นสารที่ยับยั้งการเจริญเติบโตของหลอดเลือดใหม่เข้าสู่เนื้องอก โดยทั่วไปจะทำโดยการปิดกั้นวิถีของปัจจัยการเจริญเติบโตของบุผนังหลอดเลือด ซึ่งจะจำกัดการไหลเวียนของเลือดไปยังเนื้องอกและความสามารถในการเจริญเติบโตและแพร่กระจาย

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมแนวคิดของการสร้างหลอดเลือดในเนื้องอก, แกนการส่งสัญญาณ VEGF ที่กระตุ้นการสร้างหลอดเลือด, แนวทางการรักษาหลัก (แอนติบอดีที่ทำให้ VEGF เป็นกลาง, สารยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็กของตัวรับไคเนสของ VEGF, และตัวรับล่อ), และแนวคิดของการทำให้หลอดเลือดกลับสู่ภาวะปกติ เนื้อหานี้มีวัตถุประสงค์เพื่อการอ้างอิงและให้ความรู้เท่านั้น และไม่มีคำแนะนำเกี่ยวกับการให้ยาหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Core questions

• ทำไมเนื้องอกจึงต้องการหลอดเลือดใหม่เพื่อเติบโตให้มีขนาดใหญ่ขึ้น?
• บทบาทของปัจจัยการเจริญเติบโตของบุผนังหลอดเลือดในการสร้างหลอดเลือดในเนื้องอกคืออะไร?
• แอนติบอดีต้าน VEGF, สารยับยั้งตัวรับไคเนส, และตัวรับล่อแตกต่างกันอย่างไร?
• การทำให้หลอดเลือดกลับสู่ภาวะปกติหมายถึงอะไร และเหตุใดจึงมีความสำคัญ?

Key concepts

• การสร้างหลอดเลือดในเนื้องอก
• การเปลี่ยนผ่านสู่ภาวะสร้างหลอดเลือด
• ปัจจัยการเจริญเติบโตของบุผนังหลอดเลือด (VEGF)
• การส่งสัญญาณของตัวรับ VEGF (VEGFR)
• แอนติบอดีโมโนโคลนอลต้าน VEGF
• สารยับยั้งไทโรซีนไคเนสของ VEGFR
• ตัวรับล่อ (VEGF trap)
• การทำให้หลอดเลือดกลับสู่ภาวะปกติ

Key theories

การพึ่งพาการสร้างหลอดเลือดของเนื้องอก

Judah Folkman เสนอว่าเนื้องอกไม่สามารถเติบโตเกินสองสามมิลลิเมตรได้หากไม่สร้างหลอดเลือดของตนเอง ทำให้การสร้างหลอดเลือดเป็นขั้นตอนจำกัดอัตราในการเจริญเติบโตและการแพร่กระจายของเนื้องอก และดังนั้นจึงเป็นเป้าหมายในการรักษา; มีการตั้งสมมติฐานว่าการปิดกั้นหลอดเลือดใหม่จะช่วยยับยั้งเนื้องอกได้

Mechanisms

เนื้องอกที่กำลังเติบโตจะเกินขีดจำกัดการแพร่ของออกซิเจนและสารอาหาร และต้องสร้างหลอดเลือดใหม่เพื่อขยายตัวต่อไป ซึ่งเป็นเหตุการณ์ที่เรียกว่าการเปลี่ยนผ่านสู่ภาวะสร้างหลอดเลือด (angiogenic switch) ภาวะขาดออกซิเจนและการส่งสัญญาณของยีนก่อมะเร็งกระตุ้นให้เซลล์เนื้องอกหลั่งปัจจัยที่ส่งเสริมการสร้างหลอดเลือด ซึ่งปัจจัยการเจริญเติบโตของบุผนังหลอดเลือด (VEGF) เป็นปัจจัยหลัก VEGF จะจับกับตัวรับไทโรซีนไคเนสบนเซลล์บุผนังหลอดเลือด กระตุ้นการเพิ่มจำนวน การเคลื่อนที่ และการรวมตัวของเส้นเลือดฝอยใหม่ การบำบัดด้วยสารต้านการสร้างหลอดเลือดจะขัดขวางวิถีนี้ในหลายจุด: แอนติบอดีโมโนโคลนอลจะทำให้ VEGF ที่ไหลเวียนอยู่ในกระแสเลือดเป็นกลาง, สารยับยั้งไทโรซีนไคเนสโมเลกุลขนาดเล็กจะปิดกั้นโดเมนไคเนสภายในเซลล์ของตัวรับ VEGF, และตัวรับล่อที่ละลายน้ำได้จะจับกับลิแกนด์ นอกเหนือจากการลดจำนวนหลอดเลือดแล้ว การปิดกั้น VEGF สามารถทำให้หลอดเลือดเนื้องอกที่ผิดปกติและรั่วซึมกลับสู่ภาวะปกติได้ชั่วคราว ซึ่งเป็นกลไกที่เสนอว่าสารต้านการสร้างหลอดเลือดอาจช่วยเพิ่มประสิทธิภาพในการส่งยาเคมีบำบัดที่ให้ร่วมกัน เนื่องจากสารเหล่านี้ออกฤทธิ์ต่อกระบวนการทางสรีรวิทยาที่เนื้อเยื่อปกติมีร่วมกัน ผลกระทบของสารเหล่านี้จึงไม่ได้จำเพาะต่อเนื้องอกทั้งหมด

Clinical relevance

การบำบัดด้วยสารต้านการสร้างหลอดเลือดเป็นตัวอย่างสำคัญของการกำหนดเป้าหมายไปที่สภาพแวดล้อมจุลภาคและการไหลเวียนของเลือดของเนื้องอก แทนที่จะเป็นเซลล์มะเร็งโดยตรง และแสดงให้เห็นว่าสมมติฐานทางวิทยาศาสตร์พื้นฐานเกี่ยวกับชีววิทยาของเนื้องอกสามารถนำไปสู่การรักษาประเภทใหม่ได้อย่างไร บทความนี้อธิบายกลไกเพื่อสนับสนุนความเข้าใจว่าประเภทของยานี้ถูกจัดหมวดหมู่และออกฤทธิ์อย่างไร โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อการอ้างอิงและให้ความรู้เท่านั้น และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

หลักฐานทางคลินิกที่สำคัญเกิดขึ้นเมื่อ bevacizumab ซึ่งเป็นแอนติบอดีโมโนโคลนอลต่อ VEGF ที่เพิ่มเข้าไปในการรักษาด้วยเคมีบำบัด ช่วยปรับปรุงผลลัพธ์ในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักระยะแพร่กระจายในการทดลองแบบสุ่ม ซึ่งเป็นการแสดงให้เห็นครั้งแรกว่าสารต้านการสร้างหลอดเลือดสามารถยืดอายุการรอดชีวิตได้ สารที่ออกฤทธิ์ต่อวิถี VEGF ในภายหลัง รวมถึงสารยับยั้งตัวรับไทโรซีนไคเนสและตัวรับล่อ ได้รับการพัฒนาในมะเร็งหลายชนิด และการทบทวนกลไกได้กำหนดให้การสร้างหลอดเลือดเป็นเป้าหมายการรักษาที่ได้รับการยอมรับ

History

ข้อเสนอของ Judah Folkman ในปี 1971 ที่ว่าการเจริญเติบโตของเนื้องอกขึ้นอยู่กับการสร้างหลอดเลือด ได้ปรับเปลี่ยนชีววิทยาของมะเร็งและชี้ให้เห็นว่าการปิดกั้นการก่อตัวของหลอดเลือดใหม่สามารถเป็นการรักษาได้ การระบุและการโคลนปัจจัยการเจริญเติบโตของบุผนังหลอดเลือดโดย Napoleone Ferrara และเพื่อนร่วมงานในช่วงปลายทศวรรษ 1980 ได้ให้เป้าหมายโมเลกุลที่ชัดเจน งานนี้ได้นำไปสู่ bevacizumab ซึ่งเป็นแอนติบอดีต้าน VEGF ตัวแรกที่แสดงให้เห็นประโยชน์ในการรอดชีวิตในปี 2004 และนำไปสู่กลุ่มสารยับยั้งวิถี VEGF ที่กว้างขึ้นและแนวคิดของการทำให้หลอดเลือดกลับสู่ภาวะปกติ

Debates

การบำบัดด้วยสารต้านการสร้างหลอดเลือดออกฤทธิ์หลักโดยการทำให้เนื้องอกขาดสารอาหาร หรือโดยการทำให้หลอดเลือดกลับสู่ภาวะปกติ?

การลดการไหลเวียนของเลือดและการทำให้หลอดเลือดเนื้องอกที่ผิดปกติกลับสู่ภาวะปกติชั่วคราว เป็นคำอธิบายกลไกที่แข่งขันกัน; การทำให้หลอดเลือดกลับสู่ภาวะปกติอาจช่วยเพิ่มประสิทธิภาพในการส่งยาอื่น ๆ ได้อย่างน่าประหลาดใจ ทำให้การรวมกันและการตีความสารต้านการสร้างหลอดเลือดมีความซับซ้อน

Key figures

• Judah Folkman
• Napoleone Ferrara
• Robert Kerbel
• Rakesh Jain

Seminal works

• folkman-1971
• leung-1989
• hurwitz-2004
• ferrara-2005

Frequently asked questions

สารยับยั้งการสร้างหลอดเลือดต่อสู้กับมะเร็งได้อย่างไร?

สารเหล่านี้จะปิดกั้นสัญญาณ ซึ่งส่วนใหญ่คือวิถี VEGF ที่เนื้องอกใช้ในการสร้างหลอดเลือดใหม่ โดยมีเป้าหมายเพื่อจำกัดการไหลเวียนของเลือดไปยังเนื้องอกและความสามารถในการเจริญเติบโตและแพร่กระจาย แทนที่จะฆ่าเซลล์มะเร็งโดยตรง

การทำให้หลอดเลือดกลับสู่ภาวะปกติคืออะไร?

เป็นแนวคิดที่ว่าการปิดกั้น VEGF สามารถทำให้หลอดเลือดเนื้องอกที่ผิดปกติและรั่วซึมกลับมามีลักษณะคล้ายหลอดเลือดปกติได้ชั่วคราว ซึ่งอาจช่วยเพิ่มประสิทธิภาพในการส่งยาเคมีบำบัดที่ให้ร่วมกัน; เป็นหนึ่งในกลไกที่เสนอว่ายาต้านการสร้างหลอดเลือดออกฤทธิ์อย่างไร