สารยับยั้งไทโรซีนไคเนส: กลไกและตัวอย่าง

สารยับยั้งไทโรซีนไคเนส (TKIs) เป็นยาต้านมะเร็งโมเลกุลขนาดเล็กที่ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ไทโรซีนไคเนส ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่ส่งสัญญาณการเจริญเติบโตและการอยู่รอดโดยการถ่ายโอนหมู่ฟอสเฟตไปยังกรดอะมิโนไทโรซีน ด้วยการขัดขวางการส่งสัญญาณไคเนสที่ผิดปกติซึ่งเนื้องอกต้องพึ่งพา TKIs สามารถยับยั้งการเพิ่มจำนวนและการอยู่รอดของเซลล์มะเร็งได้อย่างค่อนข้างจำเพาะเมื่อเทียบกับการทำเคมีบำบัดแบบเซลล์เป็นพิษ

Definition

สารยับยั้งไทโรซีนไคเนสคือโมเลกุลขนาดเล็กที่จับกับโปรตีนไทโรซีนไคเนส ซึ่งส่วนใหญ่จะจับภายในช่องจับ ATP และยับยั้งการถ่ายโอนหมู่ฟอสเฟต ซึ่งจะขัดขวางการส่งสัญญาณปลายน้ำที่กระตุ้นการเพิ่มจำนวนและการอยู่รอดของเซลล์เนื้องอก

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงไทโรซีนไคเนสคืออะไร การทำงานที่ผิดปกติของมันกระตุ้นให้เกิดมะเร็งได้อย่างไร สารยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็กออกฤทธิ์ที่ตำแหน่งจับ ATP อย่างไร ความแตกต่างระหว่างสารยับยั้งแบบแข่งขันและแบบโคเวเลนต์หรือแบบ allosteric ปัญหาของการดื้อยาที่เกิดขึ้นภายหลัง และตัวอย่างที่สำคัญ เนื้อหานี้มีวัตถุประสงค์เพื่อการศึกษาอ้างอิงเท่านั้น และไม่ได้ให้คำแนะนำเกี่ยวกับการให้ยาหรือการรักษา

Core questions

• ไทโรซีนไคเนสส่งสัญญาณมะเร็งได้อย่างไร และการยับยั้งขัดขวางสัญญาณเหล่านั้นได้อย่างไร?
• อะไรคือความแตกต่างระหว่างสารยับยั้งแบบแข่งขันกับ ATP, แบบ allosteric และแบบโคเวเลนต์ (ถาวร)?
• ทำไมเนื้องอกจึงมักเกิดการดื้อต่อสารยับยั้งไทโรซีนไคเนส และด้วยกลไกใด?
• ความจำเพาะของเป้าหมายเกี่ยวข้องกับทั้งประสิทธิภาพและความเป็นพิษนอกเป้าหมายอย่างไร?

Key concepts

• โปรตีนไทโรซีนไคเนสและการถ่ายโอนหมู่ฟอสเฟต
• ช่องจับ ATP (ตำแหน่งเร่งปฏิกิริยา)
• การยับยั้งแบบแข่งขันกับ ATP
• สารยับยั้งแบบ allosteric และโคเวเลนต์ (ถาวร)
• BCR-ABL และโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรังแบบไมอีลอยด์
• การกลายพันธุ์แบบ gatekeeper และการดื้อยาที่เกิดขึ้นภายหลัง
• ไทโรซีนไคเนสชนิดตัวรับเทียบกับชนิดไม่ใช่ตัวรับ
• ความจำเพาะและผลกระทบนอกเป้าหมาย

Key theories

การติดยาของยีนก่อมะเร็ง (Oncogene addiction)

เนื้องอกที่พึ่งพาไทโรซีนไคเนสที่ทำงานอย่างต่อเนื่องเพียงตัวเดียว เช่น BCR-ABL ในโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรังแบบไมอีลอยด์ มีความไวสูงต่อการยับยั้งไคเนสนั้นอย่างจำเพาะ ซึ่งเป็นหลักฐานทางคลินิกที่สำคัญสำหรับกลุ่มยานี้

Mechanisms

ไทโรซีนไคเนสเร่งปฏิกิริยาการถ่ายโอนหมู่แกมมา-ฟอสเฟตของ ATP ไปยังกรดอะมิโนไทโรซีนของโปรตีนเป้าหมาย ซึ่งจะเปิดใช้งานการส่งสัญญาณที่ส่งเสริมการเพิ่มจำนวนและการอยู่รอด ในมะเร็งหลายชนิด ไคเนสจะถูกกระตุ้นอย่างต่อเนื่อง ซึ่งเกิดจากการรวมตัวของยีน (เช่น BCR-ABL) การกลายพันธุ์ที่กระตุ้น หรือการแสดงออกมากเกินไปของตัวรับ ทำให้การส่งสัญญาณดำเนินไปอย่างไม่ถูกควบคุม สารยับยั้ง TKI โมเลกุลขนาดเล็กส่วนใหญ่เป็นแบบแข่งขันกับ ATP: โดยจะเข้าครอบครองช่องจับ ATP ของไคเนสและป้องกันการถ่ายโอนหมู่ฟอสเฟต ซึ่งจะหยุดการส่งสัญญาณปลายน้ำ สารบางชนิดจับกับตำแหน่ง allosteric หรือสร้างพันธะโคเวเลนต์กับกรดอะมิโนซีสเตอีนเพื่อให้เกิดการยับยั้งแบบถาวร เนื่องจากช่องจับ ATP มีความคล้ายคลึงกันในกลุ่มไคเนสทั้งหมด การออกแบบสารยับยั้งที่มีความจำเพาะเพียงพอจึงเป็นความท้าทายหลัก และการยับยั้งไคเนสนอกเป้าหมายมีส่วนทำให้เกิดความเป็นพิษทั่วไปของกลุ่มยานี้ การดื้อยามักเกิดขึ้นจากการกลายพันธุ์ทุติยภูมิ (เช่น การแทนที่ gatekeeper ที่ลดการจับของยา) การเพิ่มจำนวนของเป้าหมาย หรือการกระตุ้นวิถีการส่งสัญญาณทางอ้อม

Clinical relevance

TKIs เป็นหลักสำคัญของการรักษามะเร็งแบบมุ่งเป้า และเป็นตัวอย่างว่าความรู้เกี่ยวกับไคเนสที่เป็นตัวขับเคลื่อนเนื้องอกสามารถนำไปสู่การเลือกการรักษาได้อย่างไร ข้อมูลนี้อธิบายกลไกและพื้นฐานแนวคิดของกลุ่มยาเพื่อสนับสนุนความเข้าใจว่ายาเหล่านี้ถูกจัดประเภทและออกฤทธิ์อย่างไร ไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจรักษาเฉพาะบุคคลและไม่มีข้อมูลการให้ยา

Evidence & guidelines

หลักฐานทางคลินิกที่สำคัญมาจากการแสดงให้เห็นว่า imatinib ซึ่งเป็นสารยับยั้ง BCR-ABL แบบจำเพาะ ทำให้เกิดอัตราการตอบสนองสูงในโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรังแบบไมอีลอยด์ ซึ่งยืนยันว่าการยับยั้งไคเนสที่เป็นตัวขับเคลื่อนเพียงตัวเดียวสามารถเปลี่ยนแปลงผลลัพธ์ได้ การทบทวนกลไกในภายหลังได้จัดหมวดหมู่สารยับยั้งไคเนสโมเลกุลขนาดเล็กในวงกว้างขึ้น และพื้นฐานโครงสร้างของการยับยั้งแบบแข่งขันกับ ATP และแบบโคเวเลนต์

History

การรับรู้ในช่วงทศวรรษ 1980 และ 1990 ว่าการส่งสัญญาณไทโรซีนไคเนสที่ผิดปกติเป็นตัวขับเคลื่อนการเปลี่ยนแปลงของเซลล์มะเร็ง กระตุ้นให้เกิดการค้นหาสารยับยั้งแบบจำเพาะ รายงานทางคลินิกในปี 2001 ของ imatinib ในโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรังแบบไมอีลอยด์ที่มี BCR-ABL เป็นบวก ถือเป็นการมาถึงของกลุ่มยาและปรับเปลี่ยนการยับยั้งไคเนสให้เป็นกลยุทธ์การรักษาที่ทำได้ สารยับยั้งรุ่นต่อมาได้แก้ไขปัญหาการกลายพันธุ์ที่ดื้อยาและขยายขอบเขตของไคเนสที่สามารถเป็นเป้าหมายได้

Debates

สารยับยั้งไคเนสควรมีความจำเพาะมากน้อยเพียงใด?

สารยับยั้งที่มีความจำเพาะสูงจะจำกัดความเป็นพิษนอกเป้าหมาย แต่อาจถูกบ่อนทำลายด้วยการกลายพันธุ์ที่ดื้อยาเพียงครั้งเดียว ในขณะที่สารยับยั้งแบบหลายเป้าหมายสามารถขยายขอบเขตการออกฤทธิ์และต่อต้านการส่งสัญญาณทางอ้อมได้ โดยมีค่าใช้จ่ายคือผลกระทบนอกเป้าหมายที่มากขึ้น ความสมดุลที่เหมาะสมยังคงเป็นคำถามในการออกแบบ

Key figures

• Brian Druker
• Nicholas Lydon
• Charles Sawyers
• Nathanael Gray

Seminal works

• druker-2001
• zhang-2009

Frequently asked questions

ทำไมสารยับยั้งไทโรซีนไคเนสส่วนใหญ่จึงถูกอธิบายว่าเป็นการแข่งขันกับ ATP?

TKI ส่วนใหญ่จับภายในช่องจับ ATP ของไคเนสและแข่งขันกับ ATP ซึ่งป้องกันไม่ให้เอนไซม์ถ่ายโอนหมู่ฟอสเฟตไปยังสารตั้งต้นและทำให้การส่งสัญญาณหยุดลง

ทำไมเนื้องอกจึงมักดื้อต่อสารยับยั้งไทโรซีนไคเนส?

การดื้อยามักเกิดจากการกลายพันธุ์ทุติยภูมิที่ลดการจับของยา (เช่น การกลายพันธุ์แบบ gatekeeper) การเพิ่มจำนวนของไคเนสเป้าหมาย หรือการกระตุ้นวิถีการส่งสัญญาณทางอ้อมทางเลือก