การรักษาแบบจำเพาะเป้าหมายและสารยับยั้งไคเนส

การรักษาแบบจำเพาะเป้าหมายใช้ยาที่ออกแบบมาเพื่อยับยั้งโมเลกุลเฉพาะที่ขับเคลื่อนการเติบโตของมะเร็ง โดยไม่ทำลายเซลล์ปกติส่วนใหญ่ สารยับยั้งไคเนสโมเลกุลขนาดเล็กและโมโนโคลนอลแอนติบอดีเป็นรูปแบบหลักของการรักษาดังกล่าว ตัวอย่างที่ประสบความสำเร็จอย่างมากคือยา imatinib ที่ใช้ยับยั้ง BCR-ABL ไคเนสในโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรังแบบไมอีลอยด์ ซึ่งแสดงให้เห็นว่าการยับยั้งตัวขับเคลื่อนมะเร็งเพียงตัวเดียวสามารถควบคุมโรคได้

Definition

การรักษาแบบจำเพาะเป้าหมายคือการรักษามะเร็งด้วยสารที่ยับยั้งการเปลี่ยนแปลงระดับโมเลกุลที่จำเพาะเจาะจง ซึ่งส่วนใหญ่มักจะเป็นไคเนสที่ทำงานอยู่หรือตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโต (growth-factor receptor) ที่เนื้องอกพึ่งพา ซึ่งแตกต่างจากความเป็นพิษในวงกว้างของการทำเคมีบำบัดแบบดั้งเดิม

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมเหตุผลของการรักษาแบบจำเพาะเป้าหมายระดับโมเลกุล: การพึ่งพายีนก่อมะเร็ง (oncogene dependence), ประเภทหลักของสารออกฤทธิ์แบบจำเพาะเป้าหมาย (สารยับยั้งไทโรซีนไคเนสและแอนติบอดีเพื่อการรักษา), วิธีที่ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพเชิงพยากรณ์ (predictive biomarkers) ใช้ในการคัดเลือกผู้ป่วย และการเกิดภาวะดื้อยา หัวข้อนี้เป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงแนวคิดและไม่ได้ให้ข้อมูลปริมาณยาหรือคำแนะนำการรักษาเฉพาะบุคคล

Core questions

• การที่เนื้องอก 'เสพติด' ตัวขับเคลื่อนมะเร็งหมายความว่าอย่างไร?
• สารยับยั้งไคเนสโมเลกุลขนาดเล็กและแอนติบอดีเพื่อการรักษามีความแตกต่างกันอย่างไร?
• ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพเชิงพยากรณ์ถูกนำมาใช้ในการคัดเลือกผู้ป่วยสำหรับการรักษาแบบจำเพาะเป้าหมายอย่างไร?
• เหตุใดภาวะดื้อยาที่เกิดขึ้นภายหลังจึงมักเกิดขึ้น และจะแก้ไขได้อย่างไร?

Key concepts

• การพึ่งพายีนก่อมะเร็ง (Oncogene dependence)
• สารยับยั้งไทโรซีนไคเนส (Tyrosine kinase inhibitors)
• โมโนโคลนอลแอนติบอดีเพื่อการรักษา (Therapeutic monoclonal antibodies)
• ตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโต (Growth-factor receptors) (เช่น HER2, EGFR)
• ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพเชิงพยากรณ์ (Predictive biomarkers) และการวินิจฉัยร่วม (companion diagnostics)
• การยับยั้งแบบแข่งขัน ATP (ATP-competitive inhibition)
• ภาวะดื้อยาที่เกิดขึ้นภายหลัง (Acquired resistance) และการกลายพันธุ์แบบ gatekeeper (gatekeeper mutations)
• ความเป็นพิษต่อเป้าหมาย (On-target) และนอกเป้าหมาย (off-target)

Key theories

การเสพติดยีนก่อมะเร็ง (Oncogene addiction)

เนื้องอกบางชนิดพึ่งพาการทำงานอย่างต่อเนื่องของยีนก่อมะเร็งที่ถูกกระตุ้นเพียงตัวเดียวมากเสียจนการยับยั้งผลิตภัณฑ์ของยีนนั้นเพียงอย่างเดียวก็สามารถหยุดการเติบโตหรือกระตุ้นการตายของเซลล์ได้ ซึ่งเป็นพื้นฐานแนวคิดสำหรับการรักษาแบบจำเพาะเป้าหมายเดียว

Mechanisms

มะเร็งหลายชนิดพึ่งพาไคเนสที่ทำงานอย่างต่อเนื่องซึ่งผลิตโดยยีนฟิวชัน (fusion gene), การกลายพันธุ์ (mutation) หรือการเพิ่มจำนวนยีน (amplification) โดยทั่วไปสารยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็กจะเข้าจับกับช่องจับ ATP ของไคเนสและยับยั้งการส่งสัญญาณปลายน้ำ ในขณะที่โมโนโคลนอลแอนติบอดีจะจับกับโดเมนภายนอกเซลล์ของตัวรับ เช่น HER2 เพื่อขัดขวางการส่งสัญญาณและกระตุ้นการทำงานของเซลล์ภูมิคุ้มกัน เนื่องจากประสิทธิภาพขึ้นอยู่กับการมีอยู่ของเป้าหมาย ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพเชิงพยากรณ์และการวินิจฉัยร่วม (companion diagnostics) จึงถูกนำมาใช้เพื่อคัดเลือกผู้ป่วยที่มีแนวโน้มจะตอบสนอง เนื้องอกมักจะหลบหนีการรักษาโดยการกลายพันธุ์ทุติยภูมิที่ขัดขวางการจับของยา การกระตุ้นวิถีทางอ้อม (bypass pathways) หรือการเพิ่มจำนวนของเป้าหมาย ซึ่งเป็นแรงจูงใจในการพัฒนายาต้านชนิดใหม่และการใช้กลยุทธ์การรักษาร่วมกัน ผลข้างเคียงสะท้อนทั้งผลกระทบต่อเป้าหมายในเนื้อเยื่อปกติที่ใช้เส้นทางเดียวกัน และกิจกรรมนอกเป้าหมาย รวมถึงผลกระทบต่อระบบหัวใจและหลอดเลือดที่พบในยาบางชนิด

Clinical relevance

สารออกฤทธิ์แบบจำเพาะเป้าหมายได้กลายเป็นส่วนสำคัญในการจัดการมะเร็งหลายชนิดที่ระบุด้วยโมเลกุล และมักใช้ร่วมกับการทำเคมีบำบัดหรือภูมิคุ้มกันบำบัด ความเข้าใจในหลักการของยาเหล่านี้ช่วยสนับสนุนการอ่านงานวิจัยที่ขับเคลื่อนด้วยตัวบ่งชี้ทางชีวภาพและการดูแลแบบสหสาขาวิชาชีพ ข้อมูลนี้อธิบายกลไกและหลักการ และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการเลือกยาหรือปริมาณยาสำหรับผู้ป่วยแต่ละราย

Evidence & guidelines

การรักษาแบบจำเพาะเป้าหมายอยู่ภายใต้ข้อบ่งชี้ที่กำหนดโดยตัวบ่งชี้ทางชีวภาพในแนวทางการรักษามะเร็งเฉพาะชนิด (เช่น NCCN, ESMO) ซึ่งได้รับการสนับสนุนจากการศึกษาทางคลินิกเพื่อขึ้นทะเบียนยา เช่น การศึกษาที่ยืนยันประสิทธิภาพของ imatinib ในโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรังแบบไมอีลอยด์ และ trastuzumab ในมะเร็งเต้านมชนิด HER2-positive ข้อมูลอ้างอิงนี้สรุปหลักการพื้นฐานมากกว่าการนำเสนอคำแนะนำระดับข้อบ่งชี้หรือปริมาณยา

History

สาขาวิชานี้มีความชัดเจนขึ้นจาก BCR-ABL fusion kinase ในโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรังแบบไมอีลอยด์: imatinib ซึ่งเป็นสารยับยั้งที่ออกแบบมาอย่างมีเหตุผล ได้ก่อให้เกิดการตอบสนองที่ยั่งยืนและพิสูจน์ว่าการกำหนดเป้าหมายตัวขับเคลื่อนมะเร็งเพียงตัวเดียวสามารถเปลี่ยนแปลงการรักษาได้ ในขณะเดียวกัน trastuzumab ซึ่งเป็นแอนติบอดีต่อต้าน HER2 ได้นำการรักษาแบบจำเพาะเป้าหมายมาสู่กลุ่มย่อยของมะเร็งเต้านมที่ระบุด้วยตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ ความสำเร็จเหล่านี้ได้นำไปสู่การพัฒนายาต้านไคเนสและแอนติบอดีเพื่อการรักษาในรุ่นต่อๆ ไป และปรับเปลี่ยนแนวคิดด้านเนื้องอกวิทยาให้มุ่งเน้นไปที่เป้าหมายระดับโมเลกุล

Debates

วิธีที่ดีที่สุดในการเอาชนะภาวะดื้อยาที่เกิดขึ้นภายหลังคืออะไร?

เนื้องอกที่ได้รับการรักษาด้วยสารยับยั้งไคเนสมักจะกลับมาเป็นซ้ำจากการกลายพันธุ์ทุติยภูมิหรือการส่งสัญญาณทางอ้อม คำถามที่ยังคงมีการถกเถียงกันอยู่คือควรใช้สารยับยั้งรุ่นถัดไปต่อเนื่องกัน การใช้ยาร่วมกันตั้งแต่แรก หรือการเปลี่ยนยาตามคำแนะนำของตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ

Key figures

• Brian J. Druker
• Charles L. Sawyers
• Dennis J. Slamon
• I. Bernard Weinstein
• Douglas Hanahan

Seminal works

• druker-2001
• hudis-2007
• hanahan-weinberg-2011

Frequently asked questions

การรักษาแบบจำเพาะเป้าหมายแตกต่างจากการทำเคมีบำบัดอย่างไร?

การทำเคมีบำบัดทำลายเซลล์ที่กำลังแบ่งตัวในวงกว้าง ในขณะที่การรักษาแบบจำเพาะเป้าหมายถูกออกแบบมาเพื่อยับยั้งโมเลกุลเฉพาะที่เนื้องอกนั้นๆ พึ่งพา ซึ่งสามารถช่วยรักษาเซลล์ปกติหลายเซลล์ไว้ได้ และมักจะได้รับการแนะนำโดยการทดสอบตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ

เหตุใดการรักษาแบบจำเพาะเป้าหมายจึงบางครั้งหยุดทำงาน?

เนื้องอกสามารถเกิดการกลายพันธุ์ใหม่ที่ป้องกันไม่ให้ยาจับกับเป้าหมาย หรือกระตุ้นวิถีการส่งสัญญาณทางเลือก ทำให้เซลล์ที่ดื้อยาเติบโตได้แม้จะได้รับการรักษาอย่างต่อเนื่อง