Nomenclatura Alélica e Haplotiagem

Os farmacogenes são descritos não apenas por variantes únicas, mas por haplótipos nomeados — combinações de variantes herdadas em conjunto — usando um sistema de alelos-estrela no qual o alelo de referência é *1 e cada haplótipo variante definido recebe seu próprio número. Essa convenção de nomenclatura compartilhada permite que laboratórios, bancos de dados e diretrizes se refiram ao mesmo alelo de forma inequívoca. Este tópico aborda como os haplótipos de farmacogenes são definidos, nomeados e montados em diplotipos.

Definition

A nomenclatura alélica para farmacogenes é a padronização da nomeação de haplótipos — conjuntos de variantes de sequência herdadas juntas no mesmo cromossomo — tipicamente usando um nome de gene seguido por um asterisco e um número (um alelo-estrela); a haplotiagem é o processo de determinar quais haplótipos um indivíduo carrega.

Scope

O tópico abrange a nomenclatura de alelos-estrela (asterisco), o conceito de haplótipo como um conjunto de variantes co-herdadas, o processo de haplotiagem e a determinação de um diplotipo a partir de dados de genotipagem, e o papel dos recursos de nomenclatura curados na manutenção da consistência das definições de alelos. É um material de referência sobre convenções de nomenclatura e não fornece orientação específica sobre medicamentos.

Core questions

• O que é um haplótipo e como ele difere de uma única variante?
• Como o sistema de alelos-estrela nomeia os haplótipos de farmacogenes?
• Como o diplotipo de uma pessoa é determinado a partir de dados de genotipagem?
• Por que uma nomenclatura compartilhada e curada é necessária entre laboratórios e bancos de dados?

Key concepts

• Haplótipo (conjunto de variantes co-herdadas)
• Nomenclatura de alelos-estrela (asterisco)
• Alelo de referência (*1) e alelos variantes definidos
• Diplotipo (par de haplótipos)
• Faseamento de haplótipos e determinação de diplotipos
• Recursos curados de definição de alelos

Mechanisms

Um haplótipo de farmacogene é definido por uma ou mais variantes de sequência que viajam juntas em um cromossomo; cada haplótipo distinto e reconhecido recebe um rótulo de alelo-estrela, com *1 convencionalmente denotando o alelo de referência (função normal). Determinar o diplotipo de um indivíduo significa identificar os dois haplótipos que ele carrega, o que requer resolver quais variantes estão no mesmo cromossomo (faseamento) — direto quando as variantes definem um alelo de forma única, mas mais complexo quando várias variantes devem ser consideradas em conjunto. Bancos de dados curados mantêm as definições, de modo que o mesmo alelo-estrela significa o mesmo conjunto de variantes em todos os lugares onde é usado, e cada alelo pode ser ligado a uma função atribuída.

Clinical relevance

A nomenclatura alélica consistente é a base que permite que a previsão do fenótipo metabolizador e as diretrizes gene-medicamento sejam aplicadas de forma reprodutível, porque a determinação de um fenótipo depende da identificação correta dos haplótipos presentes. Como conteúdo de referência, este tópico explica o sistema de nomenclatura e haplotiagem; ele não fornece instruções de prescrição, que pertencem a diretrizes clínicas validadas aplicadas por clínicos qualificados.

Epidemiology

O conjunto de haplótipos observados e suas frequências diferem entre populações ancestrais, e alguns alelos-estrela são comuns em uma população enquanto raros em outra; recursos de nomenclatura abrangentes visam capturar essa diversidade para que a haplotiagem seja precisa em todos os grupos.

History

A nomeação de alelos-estrela originou-se com as enzimas do citocromo P450 e foi mantida por anos através de páginas dedicadas à nomenclatura de alelos. Em 2018, a gestão da nomenclatura de alelos CYP humanos passou para o Consórcio de Variação de Farmacogenes (PharmVar), que agora serve como um repositório central e versionado de definições de haplótipos de farmacogenes, trabalhando em conjunto com recursos de conhecimento como o PharmGKB.

Key figures

• Andrea Gaedigk
• Magnus Ingelman-Sundberg
• Teri Klein
• Michelle Whirl-Carrillo

Seminal works

• gaedigk-2017
• whirl-carrillo-2012

Frequently asked questions

O que significa um alelo-estrela como CYP2C19*2?

É um haplótipo nomeado: uma combinação definida de variantes de sequência no gene CYP2C19 que foi catalogada e recebeu um número e uma função, permitindo que laboratórios e diretrizes se refiram a ela de forma consistente.

Por que a haplotiagem requer mais do que a leitura de variantes individuais?

Porque um alelo é definido pelas variantes que são herdadas juntas no mesmo cromossomo, determinar um haplótipo pode exigir o faseamento — descobrir a combinação presente — em vez de apenas listar cada variante isoladamente.