Polimorfismo Genético e Metabolismo de Fármacos

O polimorfismo genético em enzimas metabolizadoras de fármacos é uma das fontes mais bem caracterizadas de variabilidade na forma como o corpo processa os medicamentos. Variantes hereditárias comuns em genes como a família do citocromo P450, a tiopurina S-metiltransferase e as UDP-glucuronosiltransferases podem acelerar, retardar ou abolir o metabolismo dos seus fármacos substrato, alterando a quantidade de composto ativo que circula. Este tópico aborda como tais polimorfismos surgem e como se traduzem em diferenças farmacocinéticas.

Definition

Polimorfismo genético no metabolismo de fármacos é a ocorrência de duas ou mais formas variantes hereditárias de um gene de enzima metabolizadora de fármacos com frequência apreciável numa população, onde as variantes alteram a quantidade ou função da enzima e, consequentemente, modificam a taxa na qual os fármacos substrato são biotransformados.

Scope

O tópico abrange a natureza do polimorfismo genético em genes que governam o metabolismo de fármacos, a distinção entre enzimas de fase I (oxidativas) e fase II (conjugativas), as consequências funcionais de variantes comuns e o princípio de que o mesmo gene pode carregar muitos alelos variantes com atividade diferente. É enquadrado como um conceito de referência e exclui instruções de dosagem específicas de fármacos.

Core questions

• Quais variantes hereditárias em genes de enzimas metabolizadoras de fármacos alteram a atividade enzimática e como?
• Como os polimorfismos metabólicos de fase I e fase II diferem em seu efeito no manuseio de fármacos?
• Como uma alteração na atividade da enzima metabolizadora se traduz em exposição alterada ao fármaco?
• Por que o mesmo gene enzimático carrega tantos alelos funcionalmente distintos?

Key concepts

• Metabolismo de Fase I (oxidativo) e Fase II (conjugativo)
• Família de enzimas Citocromo P450 (por exemplo, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9)
• Alelos de perda de função e ganho de função
• Duplicação de genes e variação do número de cópias
• Relações substrato, pró-fármaco e metabólito ativo
• Gradiente de atividade enzimática de ausente a aumentada
• Múltiplos alelos variantes dentro de um único gene

Mechanisms

Os polimorfismos em genes de enzimas metabolizadoras atuam através de várias vias: variantes missense podem alterar a estrutura da enzima e a eficiência catalítica; variantes de sítio de splicing, frameshift ou nonsense podem produzir proteínas não funcionais; variantes regulatórias ou de número de cópias (incluindo duplicação ou deleção de genes inteiros) podem aumentar ou diminuir a quantidade de enzima produzida. Como muitos fármacos são ativados ou inativados por essas enzimas, a atividade reduzida pode permitir que o fármaco original se acumule ou impedir que um pró-fármaco seja convertido em sua forma ativa, enquanto a atividade aumentada pode eliminar um fármaco muito rapidamente para ser eficaz. O efeito farmacocinético líquido depende se o próprio fármaco ou um metabólito a jusante é a espécie ativa.

Clinical relevance

O metabolismo polimórfico de fármacos subjaz a muitas diferenças observadas na exposição a fármacos e é uma das principais razões pelas quais a previsão da capacidade metabólica baseada no genótipo é estudada em farmacogenômica. Como material de referência, este tópico explica por que o metabolismo varia entre indivíduos; não é uma fonte de orientação de dosagem, que deve vir de diretrizes clínicas validadas aplicadas por clínicos qualificados usando o quadro clínico completo do paciente.

Epidemiology

Variantes de enzimas metabolizadoras funcionalmente importantes são comuns, e suas frequências diferem substancialmente entre populações ancestrais, de modo que a proporção de metabolizadores lentos, normais ou rápidos para uma dada enzima varia por população. Essa variação contribui para as diferenças populacionais na exposição a fármacos e no risco de efeitos relacionados à dose.

History

O reconhecimento de que o metabolismo de fármacos é hereditário surgiu de estudos familiares de acetilação lenta de isoniazida e de deficiência hereditária de tiopurina metiltransferase em meados do século XX. A subsequente caracterização molecular dos genes do citocromo P450 e seus alelos variantes transformou essas observações clínicas em uma estrutura genética definida, que Evans e Relling e revisões posteriores colocaram no centro da farmacogenômica.

Key figures

• Richard Weinshilboum
• William Evans
• Howard McLeod
• Werner Kalow

Seminal works

• weinshilboum-2003
• evans-1999
• mcleod-2001

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre um polimorfismo e uma mutação em genes de metabolismo de fármacos?

Ambos são variantes de sequência de DNA; o termo polimorfismo descreve convencionalmente uma variante comum na população (geralmente acima de cerca de 1 por cento), enquanto mutação é frequentemente usado para alterações mais raras ou causadoras de doenças, embora o evento molecular subjacente possa ser o mesmo.

Por que um único fármaco pode ser afetado por mais de um polimorfismo metabólico?

Muitos fármacos são processados por várias enzimas em sequência ou em paralelo, de modo que variantes em mais de um gene metabolizador, além de variantes de transportadores, podem cada uma contribuir para a quantidade de fármaco ativo a que uma pessoa é exposta.