Variação Genética e Tipos de Mutação
A variação genética é a matéria-prima da hereditariedade e da doença: diferenças na sequência de DNA entre indivíduos que variam desde a alteração de uma única base até o ganho ou perda de segmentos cromossômicos inteiros. Esta área examina os principais tipos de mutação por mecanismo e escala, desde mutações pontuais até alterações estruturais e de número de cópias, e as convenções usadas para descrevê-las e interpretá-las clinicamente.
Definition
Uma mutação é uma alteração hereditária na sequência de nucleotídeos do genoma; os tipos de mutação são categorias de tal alteração definidas por seu mecanismo molecular (por exemplo, substituição de base, inserção/deleção, rearranjo) e por sua escala (nucleotídeo único, éxon, gene, segmento cromossômico).
Scope
Esta área orienta o leitor sobre como as alterações na sequência de DNA são classificadas e nomeadas, organizando seus tópicos por escala molecular e consequência: mutações pontuais e variantes missense; mutações nonsense e frameshift; mutações de sítio de splicing; variações estruturais cromossômicas; e variação do número de cópias. Ela trata esses conceitos como referências em genética médica e os padrões (nomenclatura HGVS, interpretação ACMG/AMP) usados para descrevê-los, e não como orientação de manejo clínico.
Sub-topics
Key concepts
- Mutação pontual (substituição)
- Inserção e deleção (indel)
- Quadro de leitura e frameshift
- Alteração codificante versus não codificante
- Variação estrutural
- Variação do número de cópias
- Variante de novo versus herdada
- Patogenicidade e classificação de variantes (ACMG/AMP)
- Nomenclatura de variantes de sequência HGVS
Mechanisms
As mutações surgem de erros na replicação e reparo do DNA, recombinação e exposição a mutagênicos. Elas são agrupadas por escala: alterações de sequência em pequena escala (substituições de base única e pequenas inserções ou deleções) alteram ou deslocam códons e podem mudar, truncar ou abolir uma proteína; alterações de sítio de splicing interrompem os sinais que definem os limites dos éxons; e alterações estruturais em larga escala (deleções, duplicações, inversões, translocações) e variações do número de cópias reorganizam ou alteram a dosagem de segmentos genômicos maiores. A interpretação se uma dada variante é benigna ou causadora de doença baseia-se em estruturas padronizadas, como os critérios ACMG/AMP, enquanto a descrição consistente depende da nomenclatura HGVS.
Clinical relevance
O tipo de mutação molda como uma variante é investigada e relatada em genética clínica: pequenas variantes de sequência, rearranjos estruturais e alterações no número de cópias são detectados por diferentes ensaios e ponderados por diferentes critérios interpretativos. A compreensão dessas categorias apoia a leitura crítica de relatórios de testes genéticos e da literatura; esta área descreve como a variação é classificada e nomeada e não é uma base para decisões individuais de diagnóstico ou tratamento.
Evidence & guidelines
A descrição consistente de variantes segue as recomendações HGVS (den Dunnen et al., 2016), e a interpretação clínica de variantes de sequência é amplamente guiada pela estrutura de consenso ACMG/AMP (Richards et al., 2015), que classifica a evidência em cinco categorias, de benigna a patogênica.
Related topics
Seminal works
- richards-2015
- dendunnen-2016
- feuk-2006
Frequently asked questions
- Como os tipos de mutação são categorizados?
- Principalmente por mecanismo molecular e escala: substituições de base única (incluindo missense e nonsense), pequenas inserções e deleções (que podem causar frameshifts), alterações de sítio de splicing, rearranjos estruturais maiores e variação do número de cópias que altera a dosagem de segmentos genômicos.
- Qual a diferença entre uma variante e uma mutação?
- Ambos se referem a uma diferença em relação a uma sequência de referência. A prática atual frequentemente prefere o termo neutro variante para qualquer diferença e reserva o significado clínico (benigno a patogênico) para uma etapa de classificação separada e baseada em evidências, como a estrutura ACMG/AMP.