Variantes de Enzimas Metabolizadoras de Fármacos

A maioria dos fármacos é quimicamente transformada antes de ser eliminada do corpo, em grande parte por um conjunto de enzimas metabolizadoras dominado pela família do citocromo P450 (CYP). A variação herdada nos genes que codificam essas enzimas altera a velocidade com que um fármaco é degradado ou ativado, e é uma das fontes mais bem caracterizadas de resposta variável a fármacos. Este tópico aborda as principais variantes de enzimas metabolizadoras de fármacos e os fenótipos de metabolização que elas definem.

Definition

Variantes de enzimas metabolizadoras de fármacos são diferenças herdadas nos genes que codificam as enzimas que biotransformam fármacos — mais proeminentemente as enzimas do citocromo P450 — que aumentam, diminuem ou abolem a atividade enzimática e, assim, alteram o metabolismo de um fármaco e a exposição resultante.

Scope

A entrada abrange as principais enzimas metabolizadoras de fármacos de fase I (oxidativas, principalmente citocromo P450) e fase II (conjugadoras), as consequências funcionais dos alelos variantes comuns e os fenótipos de metabolização lenta, intermediária, normal e ultrarrápida derivados do genótipo. É uma visão geral de referência e não fornece instruções de dosagem específicas para fármacos.

Core questions

• Quais enzimas realizam a maior parte do metabolismo de fármacos clinicamente relevante?
• Como os alelos variantes alteram a atividade enzimática?
• Como o genótipo é traduzido em um fenótipo de metabolização?
• Por que o mesmo status de metabolização tem consequências opostas para um pró-fármaco versus um fármaco ativo?

Key concepts

• Família de enzimas do citocromo P450 (CYP)
• Metabolismo de fase I e fase II
• Fenótipos de metabolização: lento, intermediário, normal, ultrarrápido
• Nomenclatura de alelos-estrela e escores de atividade
• Ativação de pró-fármacos versus inativação de fármacos
• Duplicação e deleção gênica (variação do número de cópias)
• Fenoconversão por interações medicamentosas

Mechanisms

O metabolismo de fármacos é convencionalmente dividido em reações de fase I (frequentemente oxidação por enzimas do citocromo P450, como CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4/5) e reações de conjugação de fase II (como glucuronidação por enzimas UGT ou metilação de tiopurina por TPMT). Alelos variantes podem reduzir ou eliminar a função enzimática, enquanto a duplicação gênica pode aumentá-la; estes são resumidos como escores de atividade e traduzidos em fenótipos de metabolização. Para um fármaco que é inativado por uma enzima, a atividade reduzida aumenta a exposição e o risco de toxicidade relacionada à concentração, enquanto para um pró-fármaco que a enzima ativa, a atividade reduzida diminui a formação do composto ativo e pode reduzir a eficácia — portanto, a direção clínica depende se a enzima inativa ou ativa o fármaco (Ingelman-Sundberg, 2004; Evans & McLeod, 2003). A atividade enzimática inferida do genótipo também pode ser modificada por inibidores ou indutores coadministrados, um fenômeno denominado fenoconversão.

Clinical relevance

O conhecimento dos fenótipos de variantes enzimáticas ajuda a explicar por que alguns pacientes experimentam eficácia reduzida ou efeitos adversos dependentes da concentração em doses padrão, e fundamenta a lógica para a avaliação baseada no genótipo. Esta entrada é uma descrição de referência dos mecanismos; não é uma base para decisões de dosagem individuais, que dependem de diretrizes validadas e avaliação clínica.

Epidemiology

Alelos variantes das principais enzimas metabolizadoras de fármacos são comuns, e grandes estudos de sequenciamento mostram que suas frequências — e as proporções resultantes de metabolizadores lentos, intermediários e ultrarrápidos — diferem substancialmente entre as populações mundiais, com muitas variantes raras funcionalmente importantes concentradas em ancestralidades particulares (Zhou, Ingelman-Sundberg & Lauschke, 2017).

Evidence & guidelines

O Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) e órgãos relacionados publicam diretrizes revisadas por pares que traduzem os fenótipos de metabolização para enzimas como CYP2D6 e CYP2C19 em considerações de prescrição para classes de fármacos específicas, fornecendo padrões de referência graduados e regularmente atualizados (Hicks et al., 2015).

History

Diferenças herdadas no metabolismo de fármacos foram reconhecidas a partir de observações de meados do século XX sobre a acetilação variável de isoniazida e a hidroxilação de debrisoquina, esta última levando à caracterização do polimorfismo de CYP2D6. A clonagem molecular dos genes do citocromo P450 e, posteriormente, o sequenciamento em escala populacional estenderam isso para um catálogo detalhado de alelos variantes enzimáticos e sua distribuição global.

Debates

Como as variantes enzimáticas raras e novas devem ser classificadas?

O sequenciamento populacional revela muitas variantes raras de função incerta que estão fora dos sistemas de alelos-estrela estabelecidos, e os métodos para atribuir seu impacto funcional e incorporá-los na previsão de fenótipos permanecem uma área ativa de trabalho.

Key figures

• Magnus Ingelman-Sundberg
• William Evans
• Mary Relling
• Volker Lauschke

Seminal works

• ingelman-sundberg-2004
• evans-mcleod-2003
• zhou-2017

Frequently asked questions

O que significa ser um 'metabolizador lento'?

Descreve um fenótipo, inferido do genótipo, no qual a atividade de uma enzima metabolizadora específica é marcadamente reduzida ou ausente, de modo que os fármacos processados por essa enzima são eliminados mais lentamente ou, para pró-fármacos, ativados em menor grau.

Por que o CYP2D6 é tão frequentemente discutido em farmacogenômica?

O CYP2D6 metaboliza uma grande parte dos fármacos comumente usados, é altamente polimórfico com alelos que variam de nenhuma atividade a duplicação gênica, e, portanto, produz um amplo espectro de fenótipos de metabolização.