Base Genética da Resposta a Fármacos
A base genética da resposta a fármacos é o estudo de como as diferenças herdadas no DNA de uma pessoa moldam a forma como ela processa e reage a medicamentos. A variação em genes que codificam enzimas metabolizadoras de fármacos, transportadores e alvos de fármacos ajuda a explicar por que a mesma dose do mesmo fármaco pode ser eficaz em um paciente, ineficaz em outro e tóxica em um terceiro. Esta área, historicamente chamada de farmacogenética, fornece a base conceitual sobre a qual a farmacogenômica e a prescrição personalizada são construídas.
Definition
A base genética da resposta a fármacos refere-se à variação herdada do DNA — principalmente polimorfismos de nucleotídeo único, inserções, deleções, variantes de número de cópias e os haplótipos que eles formam — que contribui para as diferenças interindividuais na absorção, distribuição, metabolismo, excreção, eficácia e toxicidade de fármacos.
Scope
Esta área orienta o leitor sobre o componente hereditário da resposta a fármacos: as principais classes de farmacogenes (enzimas metabolizadoras, transportadores, alvos e loci relacionados à imunidade), como o polimorfismo genético se traduz em diferenças mensuráveis na farmacocinética e farmacodinâmica, e como o genótipo é mapeado para o fenótipo previsto. Ela enquadra esses conceitos como referências em genética médica, em vez de instruções de prescrição, e aponta para os tópicos mais detalhados aninhados abaixo dela.
Sub-topics
Core questions
- Quais genes e variantes genéticas influenciam como um indivíduo processa e responde a um determinado fármaco?
- Como a variação herdada se traduz do genótipo para o fenótipo farmacocinético e farmacodinâmico?
- Por que a eficácia do fármaco e o risco de reações adversas diferem entre indivíduos e entre populações?
- Qual proporção da variabilidade na resposta a fármacos é hereditária versus ambiental?
Key concepts
- Farmacogene (enzima metabolizadora de fármacos, transportador, alvo, locus imune)
- Polimorfismo genético e haplótipo
- Previsão de genótipo para fenótipo
- Variação farmacocinética versus farmacodinâmica
- Hereditariedade da resposta a fármacos
- Diferenças populacionais e de ancestralidade na frequência alélica
- Determinantes monogênicos versus poligênicos da resposta
Mechanisms
A variação herdada afeta a resposta a fármacos em dois eixos amplos. A variação farmacocinética surge quando polimorfismos em genes para enzimas metabolizadoras (como a família do citocromo P450) ou transportadores de membrana alteram a quantidade de fármaco ativo que atinge seu local de ação e por quanto tempo. A variação farmacodinâmica surge quando variantes no alvo molecular do fármaco, ou em vias de sinalização a jusante e de reconhecimento imune, alteram a magnitude do efeito biológico em uma dada concentração. Tanto variantes únicas de alto impacto (características monogênicas) quanto os pequenos efeitos combinados de muitos loci (características poligênicas) contribuem, e a mesma consequência funcional pode resultar de diferentes variantes no mesmo gene.
Clinical relevance
A compreensão da base genética da resposta a fármacos faz parte da justificativa para os testes farmacogenômicos e a prescrição personalizada, e ajuda a explicar os padrões observados de falha de tratamento e reações adversas a fármacos. Como área de referência, descreve como a variação hereditária é conceitualizada e estudada; não fornece regras de dosagem ou recomendações de tratamento individualizadas, que são domínio de diretrizes clínicas validadas aplicadas por clínicos qualificados.
Epidemiology
As reações adversas a fármacos são uma causa substancial de internações hospitalares e morbidade hospitalar, e uma fração dessa carga é atribuível à variação geneticamente influenciada no manuseio de fármacos e na resposta imune. As frequências de variantes farmacogenéticas clinicamente relevantes diferem marcadamente entre populações ancestrais, razão pela qual os dados de frequência alélica e a genética populacional são parte integrante deste campo.
History
O campo começou com observações de meados do século XX de que características como a acetilação lenta da isoniazida e a deficiência de pseudocolinesterase ocorriam em famílias e previam reações incomuns a fármacos, trabalho sintetizado sob o termo farmacogenética por Werner Kalow. Com a conclusão do Projeto Genoma Humano e o amadurecimento da genotipagem, a disciplina se expandiu para a farmacogenômica, reformulada por Evans e Relling como a tradução da genômica funcional em terapêutica racional, e posteriormente consolidada em esforços de implementação clínica.
Key figures
- Richard Weinshilboum
- William Evans
- Mary Relling
- Howard McLeod
- Werner Kalow
Related topics
Seminal works
- weinshilboum-2003
- evans-1999
- wang-2011
Frequently asked questions
- Qual é a diferença entre farmacogenética e farmacogenômica?
- A farmacogenética tradicionalmente se refere ao estudo de genes únicos (muitas vezes uma enzima) e seu efeito na resposta a fármacos, enquanto a farmacogenômica descreve o estudo mais amplo, em todo o genoma, de muitos genes e variantes que influenciam como os fármacos funcionam; os termos são agora frequentemente usados de forma intercambiável.
- A genética determina totalmente como uma pessoa responde a um fármaco?
- Não. A variação herdada é um contribuinte importante, mas a idade, a função dos órgãos, outros medicamentos, doenças, dieta e adesão também moldam a resposta a fármacos, de modo que o genótipo prevê tendências em vez de garantir um resultado.