Polimorfismos Genéticos e Resposta a Medicamentos

Polimorfismos genéticos são variações herdadas comuns na sequência de DNA que ocorrem com frequência apreciável em uma população. Quando tal variação ocorre em genes que influenciam como um medicamento é processado ou como ele age, pode produzir diferenças mensuráveis, às vezes grandes, na resposta ao medicamento — desde a perda de eficácia até o aumento do risco de toxicidade. Este tópico aborda como o polimorfismo se traduz em resposta variável a medicamentos e por que é central para a farmacogenômica.

Definition

Um polimorfismo genético é uma variante da sequência de DNA que ocorre em mais de uma fração minoritária definida de uma população; em farmacologia, torna-se relevante quando altera a função ou expressão de genes que governam a disposição de um medicamento ou seus alvos moleculares, alterando assim a resposta ao medicamento.

Scope

A entrada abrange a natureza do polimorfismo genético (incluindo polimorfismos de nucleotídeo único, inserções e deleções, e variação do número de cópias), a distinção entre variantes que afetam a farmacocinética do medicamento e aquelas que afetam a farmacodinâmica, e a forma como um genótipo é interpretado como um fenótipo de resposta previsto. É uma referência metodológica e conceitual, não uma orientação clínica.

Core questions

• Que tipos de variação genética alteram a resposta a medicamentos?
• Como uma variante em uma enzima metabolizadora, transportador ou alvo de medicamento altera o efeito observado?
• Por que as mesmas variantes têm consequências diferentes para diferentes medicamentos?
• Como um genótipo é traduzido em um fenótipo de resposta previsto?

Key concepts

• Polimorfismo de nucleotídeo único (SNP)
• Variação do número de cópias
• Alelo e haplótipo
• Nomenclatura de alelos estrela (*)
• Previsão de genótipo para fenótipo
• Variantes farmacocinéticas versus farmacodinâmicas
• Frequência do alelo menor e variação populacional

Mechanisms

Um polimorfismo pode alterar a resposta ao medicamento por várias vias. Variantes em genes que codificam enzimas metabolizadoras ou transportadores alteram a taxa de depuração ou captação do medicamento, modificando as concentrações sistêmicas e teciduais (um efeito farmacocinético). Variantes em genes que codificam alvos de medicamentos ou efetores a jusante alteram a resposta produzida por uma dada concentração (um efeito farmacodinâmico). Algumas variantes alteram o reconhecimento imune e predispõem a reações de hipersensibilidade. Alelos funcionais são comumente catalogados usando uma nomenclatura de alelos estrela e combinados em diplotipos que são traduzidos em fenótipos previstos — por exemplo, capacidade metabólica reduzida ou aumentada — que, por sua vez, informam as expectativas sobre eficácia e toxicidade (Evans & McLeod, 2003; Wang, McLeod & Weinshilboum, 2011).

Clinical relevance

Reconhecer que polimorfismos comuns podem alterar a resposta ao medicamento ajuda a explicar reações adversas ou não-resposta inesperadas e motiva a avaliação genótipo-sensível na farmacologia clínica. Este é um material de referência que descreve como a variação se relaciona com a resposta; não prescreve testes ou dosagens para pacientes individuais.

Epidemiology

Polimorfismos farmacogenéticos funcionalmente relevantes são difundidos, e a maioria das pessoas carrega vários. As frequências alélicas diferem marcadamente entre populações ancestrais, de modo que a importância clínica de uma dada variante — e a proporção de pessoas que se prevê ter uma resposta atípica — depende da população considerada (Wang, McLeod & Weinshiboum, 2011).

Evidence & guidelines

Recursos e consórcios curados, incluindo o Pharmacogenomics Knowledgebase (PharmGKB) e o Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC), reúnem e classificam as evidências que ligam polimorfismos específicos à resposta a medicamentos e definem quais pares gene-medicamento são considerados clinicamente acionáveis (Evans & McLeod, 2003).

History

O reconhecimento de que a variação herdada governa a resposta a medicamentos precede a biologia molecular, mas a catalogação sistemática de polimorfismos acelerou com o sequenciamento de DNA e o Projeto Genoma Humano. A síntese de Evans e Relling de 1999 reformulou as observações farmacogenéticas individuais como parte de uma explicação genômica e mecanicista da resposta variável a medicamentos.

Debates

Previsão de resposta a medicamentos por variante única versus poligênica

Grande parte da farmacogenética baseia-se em variantes individuais de alto impacto, mas muitas respostas a medicamentos são influenciadas por múltiplas variantes de pequeno efeito, e o quanto as pontuações poligênicas agregam valor clínico além de variantes acionáveis únicas ainda não está estabelecido.

Key figures

• William Evans
• Mary Relling
• Howard McLeod
• Richard Weinshilboum

Seminal works

• evans-relling-1999
• evans-mcleod-2003
• wang-2011

Frequently asked questions

O que torna uma variante de DNA um polimorfismo em vez de uma mutação?

Convencionalmente, uma variante é chamada de polimorfismo quando ocorre em uma população acima de uma frequência alélica menor definida; variantes mais raras são frequentemente chamadas de mutações, embora o limite seja uma questão de convenção e não de biologia.

Carregar uma variante farmacogenética sempre altera minha resposta a um medicamento?

Não. Uma variante só importa para medicamentos cujo manuseio ou ação depende do gene afetado, e seu efeito também pode ser modificado pela dose, outros medicamentos, função orgânica e fatores genéticos adicionais.