Tradução Genótipo-Fenótipo

A tradução genótipo-fenótipo é a etapa que transforma os resultados brutos de testes farmacogenéticos em uma declaração clinicamente interpretável sobre como se prevê que um paciente metabolize um medicamento. Um genótipo composto por alelos estrela é primeiro resolvido em um diplotipo, depois mapeado para um fenótipo previsto, como metabolizador pobre, intermediário, normal ou ultrarrápido.

Definition

A tradução genótipo-fenótipo é o processo de atribuir um fenótipo funcional previsto, como um status de metabolizador, a um paciente com base em seu diplotipo inferido de alelos funcionais, de função reduzida e não funcionais, frequentemente por meio de um escore de atividade que agrega a função prevista de cada alelo.

Scope

A entrada aborda a lógica de converter informações de alelos e diplotipos em categorias de fenótipos previstos, o papel dos escores de atividade em tornar esse mapeamento explícito e a terminologia padronizada usada para relatar os resultados. É um tópico metodológico sobre interpretação, não um catálogo de regras de dosagem de medicamentos-gene.

Core questions

• Como os alelos estrela individuais recebem um status funcional?
• Como um diplotipo é combinado em um único fenótipo previsto?
• O que um escore de atividade representa e onde ele falha?
• Como os termos de resultado podem ser padronizados para que os laboratórios relatem o fenótipo de forma consistente?

Key concepts

• Nomenclatura de alelos estrela
• Diplotipo
• Alelos funcionais, de função reduzida e não funcionais
• Fenótipo de metabolizador previsto
• Escore de atividade
• Terminologia de resultados padronizada

Key theories

Modelo de escore de atividade

Cada alelo recebe um valor numérico que reflete sua atividade enzimática prevista; a soma dos valores dos dois alelos produz um escore que é mapeado para uma categoria de fenótipo, tornando a etapa genótipo-fenótipo explícita e reproduzível.

Mechanisms

A tradução ocorre em etapas. A genotipagem identifica variantes que são organizadas em alelos estrela por recursos de definição de alelos, como o PharmVar; cada alelo é anotado com um status funcional. Os dois alelos do paciente formam um diplotipo, e as funções previstas são combinadas, frequentemente por meio de um escore de atividade que soma os valores por alelo em um total. Esse total é então mapeado para uma categoria de fenótipo. Como os laboratórios historicamente usavam diferentes rótulos de categoria, uma terminologia de consenso foi desenvolvida para que o mesmo diplotipo produza o mesmo fenótipo relatado em diferentes contextos, e bases de conhecimento curadas fornecem a evidência que liga os alelos à função.

Clinical relevance

A atribuição confiável de fenótipos é a base de como os resultados farmacogenômicos são interpretados e utilizados na pesquisa e no cuidado, e a tradução inconsistente pode fazer com que o mesmo genótipo pareça significar coisas diferentes. Esta entrada descreve o método interpretativo e a terminologia padronizada; não especifica ações específicas de medicamentos ou decisões de tratamento individuais.

Epidemiology

As frequências alélicas diferem substancialmente entre as populações, de modo que a prevalência relativa das categorias de fenótipos previstos varia de acordo com a ancestralidade; os recursos de definição e frequência de alelos documentam essa variação.

Evidence & guidelines

A tradução padronizada baseia-se em recursos de definição de alelos, como o PharmVar, terminologia de resultados de consenso do Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium e estruturas para classificar a força do conhecimento farmacogenômico subjacente.

History

A nomenclatura de alelos estrela surgiu da genética do citocromo P450, e o escore de atividade do CYP2D6 de 2008 forneceu ao campo uma maneira transparente de agrupar diplotipos em categorias de fenótipos. Esforços de consenso subsequentes padronizaram os termos de resultado, e a gestão da definição de alelos foi transferida para consórcios dedicados, com estruturas de classificação do conhecimento adicionadas para indicar o quão bem fundamentada é cada tradução.

Debates

Como as categorias de fenótipos devem ser delimitadas?

Os pontos de corte do escore de atividade que separam metabolizadores intermediários de normais, e o tratamento de alelos com função incerta, afetam qual fenótipo um diplotipo recebe; harmonizar esses limites entre genes e laboratórios continua sendo um esforço ativo de padronização.

Key figures

• Andrea Gaedigk
• J. Steven Leeder
• Kelly Caudle
• Teri Klein
• Magnus Ingelman-Sundberg

Seminal works

• gaedigk2008
• caudle2017

Frequently asked questions

O que é um escore de atividade?

É um número formado pela soma dos valores atribuídos a cada um dos dois alelos de um paciente de acordo com sua função enzimática prevista; o total é então mapeado para uma categoria de fenótipo, como metabolizador intermediário ou normal.

Por que padronizar os termos de fenótipo?

Porque o mesmo diplotipo poderia ser relatado com diferentes rótulos por diferentes laboratórios, os termos de consenso padronizados tornam os resultados farmacogenômicos comparáveis e interpretáveis em diferentes contextos.