Fenótipos Metabolizadores

Um fenótipo metabolizador é uma classificação sumária – metabolizador pobre, intermediário, normal ou ultrarrápido – que descreve a velocidade prevista de metabolização de substratos de uma enzima específica por uma pessoa, com base na combinação de alelos variantes que ela possui. Essas categorias traduzem um genótipo complexo em uma declaração interpretável sobre a capacidade metabólica. Este tópico aborda como o genótipo é mapeado para um fenótipo metabolizador e como esses termos de fenótipo foram padronizados.

Definition

Um fenótipo metabolizador é uma descrição categórica da atividade enzimática prevista de um indivíduo para um determinado farmacogene – convencionalmente metabolizador pobre, intermediário, normal ou ultrarrápido – inferida da função dos dois alelos herdados (o diplotipo).

Scope

O tópico abrange as categorias padrão de fenótipos metabolizadores, o princípio de inferir o fenótipo a partir de um diplotipo (o par de alelos herdados), a abordagem de pontuação de atividade usada para genes como o CYP2D6 e o esforço para harmonizar a terminologia para que os laboratórios relatem os resultados de forma consistente. É um material de referência sobre classificação e não fornece instruções de dosagem.

Core questions

• Como o genótipo de um indivíduo é traduzido em um fenótipo metabolizador previsto?
• O que significam as categorias metabolizador pobre, intermediário, normal e ultrarrápido?
• Como o método de pontuação de atividade atribui um fenótipo a partir de um diplotipo?
• Por que a terminologia padronizada de fenótipos é importante entre os laboratórios?

Key concepts

• Diplotipo (par de alelos herdados)
• Atribuição de função alélica (nenhuma, diminuída, normal, aumentada)
• Pontuação de atividade
• Categorias de metabolizador pobre, intermediário, normal e ultrarrápido
• Tradução genótipo-fenótipo
• Terminologia de resultados padronizada

Mechanisms

Cada alelo variante de um gene metabolizador recebe uma função – sem função, função diminuída, função normal ou função aumentada. A combinação dos dois alelos que uma pessoa possui (seu diplotipo) resulta em uma atividade geral prevista, que para alguns genes é capturada numericamente como uma pontuação de atividade e então mapeada para uma categoria de fenótipo. Uma pessoa que possui dois alelos não funcionais é prevista como um metabolizador pobre, um ou dois alelos normais resultam em um metabolizador normal, duplicações de genes podem produzir um metabolizador ultrarrápido, e combinações intermediárias se situam entre eles. Como esta é uma previsão a partir do genótipo, o fenótipo observado ainda pode ser modificado por interações medicamentosas, função orgânica e outros fatores.

Clinical relevance

Os fenótipos metabolizadores são o resultado prático dos testes farmacogenéticos para genes metabolizadores e são a forma pela qual a informação genotípica é comunicada para interpretação. Como conteúdo de referência, este tópico explica o significado das categorias e como elas são derivadas; ele não estabelece qual dose qualquer fenótipo deve receber, o que é determinado por diretrizes clínicas validadas aplicadas por clínicos qualificados à situação clínica completa.

Epidemiology

A proporção de pessoas em cada categoria de metabolizador varia amplamente de acordo com a população ancestral, porque as frequências alélicas subjacentes diferem. Para algumas enzimas, uma fração notável de certas populações são metabolizadores pobres ou ultrarrápidos, razão pela qual os dados populacionais acompanham a interpretação do fenótipo.

History

O conceito de grupos metabolizadores distintos surgiu de estudos iniciais com gêmeos e famílias que mostravam distribuições bimodais de metabolismo de drogas. À medida que a genotipagem substituiu os testes metabólicos diretos, o campo precisou de maneiras consistentes de traduzir genótipos em rótulos de fenótipos, levando ao sistema de pontuação de atividade para o CYP2D6 e a um consenso do Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium de 2017 que padronizou os termos usados nos relatórios de teste.

Debates

Como a categoria de metabolizador intermediário deve ser definida?

Diferentes esquemas estabeleceram os limites da pontuação de atividade entre metabolizadores pobres, intermediários e normais de maneiras distintas, e os esforços de harmonização buscaram consenso para que o mesmo genótipo produza o mesmo rótulo de fenótipo em diferentes laboratórios.

Key figures

• Kelly Caudle
• Teri Klein
• Mary Relling
• Andrea Gaedigk

Seminal works

• caudle-2017
• weinshilboum-2003

Frequently asked questions

O que significa ser um metabolizador pobre?

É um fenótipo previsto que indica que, com base nos alelos variantes que uma pessoa possui, espera-se que a enzima relevante tenha pouca ou nenhuma atividade, de modo que os medicamentos substratos são metabolizados muito lentamente; é uma classificação da capacidade metabólica, não uma instrução de tratamento.

O fenótipo previsto pelo genótipo de uma pessoa pode diferir de como ela realmente metaboliza um medicamento?

Sim. O fenótipo é uma previsão a partir do genótipo, e fatores como medicamentos interativos que inibem ou induzem a enzima, doença hepática ou renal e idade podem desviar a atividade metabólica observada da previsão baseada no genótipo.