Variação Populacional em Alelos Farmacogenéticos

Alelos farmacogenéticos – as formas variantes de genes que influenciam como o corpo absorve, metaboliza, transporta e responde a medicamentos – ocorrem em frequências surpreendentemente diferentes entre as populações humanas. Um alelo * (star allele) que é comum em uma população pode ser raro ou ausente em outra, de modo que a relevância clínica de uma dada variante farmacogenética depende da população em que é considerada.

Definition

A distribuição diferencial, entre populações humanas, de variantes alélicas em genes que afetam a farmacocinética e a farmacodinâmica de medicamentos, tipicamente descrita usando a nomenclatura de alelos * (star allele) e frequências alélicas populacionais.

Scope

Este tópico descreve como e por que as frequências alélicas de farmacogenes diferem entre as populações, os principais catálogos e projetos de sequenciamento que documentam essa variação, e as consequências para quais variantes são importantes em cada contexto. Ele se concentra na genética descritiva da variação; não é um guia para testes ou prescrição.

Core questions

• Quais farmacogenes mostram as maiores diferenças de frequência entre as populações?
• Como os alelos * (star alleles) e suas categorias funcionais se distribuem mundialmente?
• Quais fontes de dados documentam as frequências alélicas de farmacogenes?
• Por que as frequências alélicas diferem – quais processos evolutivos impulsionam o padrão?
• Como a variação populacional afeta quais alelos um painel de teste deve incluir?

Key concepts

• Nomenclatura de alelos * (star allele)
• Frequência alélica
• Variação do Citocromo P450 (por exemplo, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9)
• Categorias de alelos funcionais (sem função, função diminuída, normal, função aumentada)
• Deriva genética, seleção e migração
• Variantes raras e específicas da população
• Bancos de dados de referência (1000 Genomas, ExAC/gnomAD, PharmGKB)

Mechanisms

A variação surge porque mutações ocorrem em farmacogenes e, em seguida, mudam de frequência ao longo das gerações através da deriva genética, seleção natural e dos gargalos e expansões da migração humana. Os mesmos processos que produziram padrões globais de variação neutra também distribuíram alelos farmacogenéticos funcionais de forma desigual. Meta-análises de sequenciamento em escala populacional mostram que, para os genes do citocromo P450, que metabolizam uma grande parte dos medicamentos clinicamente utilizados, a distribuição prevista de fenótipos metabolizadores difere substancialmente entre as populações, impulsionada em parte por variantes comuns e em parte por uma abundância de variantes raras e específicas da população que os painéis de genotipagem padrão podem não capturar. Populações africanas, que retêm a maior diversidade genética, carregam muitas variantes que são incomuns ou não observadas em outros lugares, de modo que os painéis construídos principalmente a partir de dados europeus subestimam sistematicamente sua variação farmacogenética.

Clinical relevance

Se um teste ou diretriz farmacogenética se aplica bem a um paciente depende de quão completamente ele captura os alelos prevalentes na população desse paciente. Esta entrada explica a base descritiva para essa dependência e não é uma recomendação sobre quais testes solicitar ou como agir com base nos resultados, que são questões para diretrizes clínicas validadas e clínicos qualificados.

Epidemiology

Catálogos como o Projeto 1000 Genomas e grandes agregações de exomas e genomas documentam que as frequências alélicas para muitos farmacogenes variam várias vezes entre populações continentais e regionais, e que uma fração substancial da variação farmacogenética funcional consiste em variantes raras concentradas em populações subestudadas.

History

A farmacogenética começou com observações de meados do século XX sobre diferenças herdadas no metabolismo de medicamentos, e a nomenclatura de alelos * (star allele) padronizou posteriormente como as variantes são nomeadas. A chegada do sequenciamento em escala populacional – o Projeto 1000 Genomas e grandes agregações de exomas na década de 2010 – tornou possível quantificar as frequências alélicas de farmacogenes em todo o mundo, e meta-análises como a de Zhou e colegas (2017) mapearam a distribuição global de alelos do citocromo P450, destacando tanto as diferenças de variantes comuns quanto um grande reservatório de variantes raras.

Debates

Como as variantes farmacogenéticas raras e novas devem ser tratadas?

Grande parte da variação funcional é rara e específica da população, ficando fora dos painéis de genotipagem fixos; se prever seus efeitos computacionalmente, sequenciar de forma abrangente ou expandir os painéis é uma questão metodológica em aberto.

Key figures

• Volker M. Lauschke
• Magnus Ingelman-Sundberg
• Sarah Tishkoff
• Charles Rotimi

Seminal works

• zhou-2017
• 1000genomes-2015
• rotimi-2017

Frequently asked questions

O que é um alelo * (star allele)?

A nomenclatura de alelos * (star allele) é um sistema padronizado para nomear as formas variantes de um farmacogene (por exemplo, CYP2D6*4), cada uma definida por variantes de sequência específicas e atribuída a uma categoria funcional. As frequências desses alelos diferem entre as populações.

Por que as variantes raras são um problema particular?

Uma grande parte da variação farmacogenética funcional consiste em variantes raras, muitas vezes específicas da população. Painéis de genotipagem fixos projetados a partir de populações bem estudadas podem não as detectar, deixando a variação em populações sub-representadas subestimada.