発がんおよび多段階進行

発がんは、遺伝的およびエピジェネティックな変化が段階的に蓄積することにより、正常細胞ががん細胞へと変換される過程である。がんは単一の事象として発生するのではなく、通常、数年をかけて、細胞集団を開始、促進、および浸潤性悪性腫瘍への進行へと導く連続的な変化を通じて発展する。

Definition

発がんおよび多段階進行とは、クローン進化の選択圧の下で、開始、促進、進行という認識可能な段階を経て、遺伝性の変化を順次獲得することにより、正常細胞が悪性化する過程である。

Scope

この項目では、がん発生の多段階性、古典的な開始-促進-進行のシーケンス、大腸腫瘍形成に代表される遺伝子モデルの視点、進行の原動力としてのクローン進化、および発がんの主要な外的要因について扱う。これらは疾患のメカニズムとして扱われ、臨床的なスクリーニングや予防の指針としては扱われない。

Core questions

• なぜがんは一度にではなく、複数の段階を経て発生するのか？
• 開始、促進、進行は何が異なるのか？
• クローン進化は時間の経過とともに腫瘍の発生をどのように形成するのか？
• どのような外的および内的要因が発がんを開始および促進するのか？

Key concepts

• 開始、促進、進行
• 化学的、物理的、生物学的発がん物質
• クローン進化と選択
• 遺伝的およびエピジェネティックな変化
• フィールド発がん
• 前悪性病変および前駆病変
• 発がん性ウイルス
• がん発生の潜伏期間

Key theories

腫瘍形成の多段階遺伝子モデル

大腸癌から発展したモデルで、腫瘍形成は特定の癌遺伝子および腫瘍抑制遺伝子における変化の秩序だった蓄積を通じて進行し、厳密な順序よりも変化の総負荷が重要であるとする。

腫瘍のクローン進化

腫瘍が単一の細胞から発生し、変異と自然選択の連続的なサイクルを通じて進行し、より攻撃的な変異体が選択される遺伝的に多様なサブクローンを生成するという提案。

Mechanisms

発がんは、標的細胞における不可逆的な遺伝的変化である開始から始まり、続いて、増殖刺激の下で開始細胞がクローン的に増殖する促進、そして、さらなる変化が悪性度と浸潤性を高める進行へと続く。大腸モデルは、特定の遺伝子における変化の秩序だった蓄積が、正常粘膜から腺腫を経て癌に至る組織学的進行をどのように伴うかを示している。この過程全体を通じて、クローン進化は増殖上の利点を持つサブクローンを選択し、遺伝的異質性を生み出す。化学発がん物質、放射線、発がん性ウイルスといった外的要因は、開始および促進事象を供給または加速させる。

Clinical relevance

多段階の視点は、なぜがんがしばしば長い潜伏期間を持つのか、なぜ前悪性病変が存在するのか、そしてなぜ分子変化が明らかな疾患に先行しうるのかを説明する。これらの概念は、病理学者や腫瘍学者が前駆病変や腫瘍の進化をどのように解釈するかに情報を提供する。この項目は参考および教育を目的としており、個別化されたスクリーニング、予防、または治療のアドバイスを提供するものではない。

Epidemiology

多くの癌は、発がん物質への曝露から臨床的疾患までの間に長い潜伏期間を示し、これは複数の変化の蓄積が必要であることと一致する。世界中で発生する癌のかなりの割合は、特に発がん性ウイルスなどの感染性因子に起因しており、これらは開始因子または促進因子として作用する。

History

20世紀半ばの化学発がんに関する実験的研究により、開始-促進-進行のシーケンスが確立された。Nowellの1976年のクローン進化の統合は、腫瘍の進行を体細胞の自然選択として位置づけ、1990年の大腸モデルは、多段階腫瘍形成の具体的な遺伝的説明を提供した。現代のシーケンシングは、これらのアイデアをクローン進化の詳細な再構築へと洗練させてきた。

Debates

進行中の変化の蓄積はどの程度秩序立っているのか？

元々の大腸モデルは変化の好ましい順序を強調したが、その後の研究では、固定された順序よりも、変化の総蓄積と、厳密な線形ではなく分岐したクローン進化がより重要である可能性が強調されている。

Key figures

• Eric Fearon
• Bert Vogelstein
• Peter Nowell
• Mel Greaves

Seminal works

• nowell-1976
• fearon-vogelstein-1990
• greaves-maley-2012

Frequently asked questions

なぜがんの発生には何年もかかるのですか？

悪性腫瘍は通常、いくつかの遺伝的およびエピジェネティックな変化の段階的な蓄積と、それらによって可能になるクローン増殖を必要とするため、開始事象から臨床的に検出可能ながんになるまでには、しばしば長い潜伏期間があります。

開始と促進の違いは何ですか？

開始は標的細胞における不可逆的な遺伝的変化であるのに対し、促進は増殖刺激によって引き起こされる、その開始された細胞のその後の、しばしば可逆的なクローン増殖です。