腫瘍分子プロファイリングと層別化
腫瘍分子プロファイリングと層別化は、分子病理学の一分野であり、がんをその遺伝的および分子的な変化によって特徴づけ、その情報を用いて腫瘍を生物学的および臨床的に意味のあるサブグループに分類します。これは、組織の起源や形態のみに依存するのではなく、腫瘍のゲノム、トランスクリプトーム、およびその他の分子層を読み解くことで、その腫瘍を駆動している要因と、顕微鏡下で類似して見える他の腫瘍との違いを定義します。
Definition
腫瘍分子プロファイリングは、腫瘍組織または循環腫瘍物質における体細胞変化（変異、コピー数変化、構造再配列、その他の分子特徴）の系統的な検出を指します。分子層別化は、これらのプロファイルを用いて、共通の生物学、予後、または予測される反応を持つサブグループに腫瘍を割り当てることです。
Scope
この分野は、腫瘍の分子特性評価、すなわちゲノムプロファイリングとマルチジーンパネル、がんの発生と維持を促すドライバー変異とホットスポット、染色体再配列に起因する融合遺伝子、治療標的を示す予測バイオマーカー、および腫瘍変異負荷やマイクロサテライト不安定性などのゲノムワイドなシグネチャについて読者に説明します。これは、分子腫瘍病理学における概念とエビデンスの参照概要であり、個々の患者の検査や治療のためのプロトコルではありません。
Sub-topics
Core questions
- 特定の腫瘍を定義する体細胞変化は何か、そしてそのうちどれがその増殖を駆動している可能性が高いか？
- 組織学的に類似して見える腫瘍を、どのようにして異なる分子サブグループに分類できるか？
- どの分子特徴が特定の治療に対する反応または抵抗性を予測するか？
- シーケンスバリアントはどのように解釈され、報告されることで、所見が研究室間で再現可能になるか？
Key concepts
- 体細胞変異と生殖細胞系列変異
- ドライバー変異とパッセンジャー変異
- マルチジーンシーケンシングパネル
- 包括的ゲノムプロファイリング
- 発がん性シグナル伝達経路
- 予測バイオマーカーと予後バイオマーカー
- バリアント解釈と階層化報告
- 分子サブタイピングと層別化
Mechanisms
がんはゲノム全体にわたって体細胞変化を蓄積し、そのうちのごく一部（ドライバー）のみが、腫瘍を定義する選択的増殖優位性をもたらします。プロファイリング技術、特に超並列（次世代）シーケンシングは、点変異、挿入および欠失、コピー数変化、構造再配列を多くの遺伝子にわたって同時に、そしてますます全エクソームまたは全ゲノムにわたって検出します。The Cancer Genome Atlasなどの大規模コホートの分析により、これらの変化が限られた数の発がん性シグナル伝達経路に収束することが示されており、これは、起源部位のみによるのではなく、共通の生物学によって多様な腫瘍をグループ化するための概念的基盤を提供します。検出されたバリアントは、キュレーションされたエビデンスと照合して解釈され、その臨床的および生物学的重要性を反映する階層で報告されます。
Clinical relevance
分子プロファイリングは、がんを分子的に記述する現代の診療の基礎をなし、精密腫瘍学の多くを支えています。精密腫瘍学では、特定の変化によって定義されるサブグループが標的療法との関連で研究されます。参照分野として、腫瘍に関する分子エビデンスがどのように生成され、検証され、分類されるかを説明します。これは生物学とエビデンスの構造を特徴づけるものであり、個人の診断や治療の推奨の源ではありません。
Epidemiology
大規模な腫瘍シリーズの包括的なシーケンシングにより、がんの種類ごとのドライバー変化の有病率がマッピングされており、ほとんどの成人固形腫瘍は、より大きなパッセンジャー変異の背景に対して少数のドライバーイベントを有すること、および同じ経路が多くの腫瘍タイプで異なる頻度で再発することが示されています。これらのコホート分析は、個々の腫瘍のプロファイルが解釈される際の集団レベルの全体像を提供します。
History
腫瘍の特性評価は、20世紀後半から21世紀初頭にかけて、形態学および免疫組織化学から分子定義へと移行しました。個々の癌遺伝子および腫瘍抑制遺伝子の同定は、ゲノム規模の研究へと発展しました。超並列シーケンシングの出現により、日常的な検体で多くの遺伝子を一度にプロファイリングすることが可能になり、大規模なコンソーシアムの取り組みにより、ヒトがんの反復的な変化と経路がカタログ化されました。その後、専門機関は体細胞バリアントの解釈と報告に関する基準を発表し、分子プロファイリングを診断病理学の明確な分野として確立しました。
Key figures
- Bert Vogelstein
- Kenneth Kinzler
- Victor Velculescu
Related topics
Seminal works
- vogelstein-2013
- sanchezvega-2018
- frampton-2013
Frequently asked questions
- 分子層別化は従来の腫瘍分類とどう異なりますか？
- 従来の分類は主に組織の起源と顕微鏡的形態によって腫瘍をグループ化しますが、分子層別化は腫瘍が持つ遺伝的および分子的な変化によってグループ化します。そのため、顕微鏡下で類似して見える腫瘍でも異なる分子サブグループに分類されることがあり、異なる臓器由来の腫瘍でも共通の分子特徴を持つことがあります。
- ドライバー変異とパッセンジャー変異の違いは何ですか？
- ドライバー変異は選択的増殖優位性をもたらし、がんの発生に寄与しますが、パッセンジャー変異は途中で獲得されるものの、それ自体は腫瘍の増殖を促進しません。この2つを区別することが分子プロファイリングの中心的な目標です。