腫瘍微小環境と血管新生

腫瘍は単なる癌細胞の塊ではなく、悪性細胞が動員された非悪性細胞、細胞外マトリックス、および新たに形成された血液供給と共存する臓器のような生態系です。腫瘍微小環境は増殖と進行を支持し、血管新生（新しい血管の誘導）は、拡大する腫瘍に酸素と栄養素を供給する重要な段階です。

Definition

腫瘍微小環境とは、線維芽細胞、免疫細胞、内皮細胞、細胞外マトリックスなど、癌細胞を取り巻く細胞性および非細胞性の環境であり、血管新生とは、腫瘍が既存の血管系から新しい血管の成長を誘導し、その拡大を維持するプロセスです。

Scope

本項目では、腫瘍微小環境の細胞的および構造的構成要素、新しい血管形成を誘発する血管新生スイッチ、腫瘍血管系の異常な構造と機能、および腫瘍と間質間の相互シグナル伝達について扱います。これらは生物学として扱われ、抗血管新生療法やその他の治療法のガイドではありません。

Core questions

• 腫瘍微小環境を構成する非悪性細胞と構造は何ですか？
• 腫瘍はなぜ、どのようにして新しい血管形成を誘導するのですか？
• 腫瘍血管系は正常な血管系とどのように異なりますか？
• 腫瘍細胞と間質細胞はどのようにコミュニケーションを取り、進行を支持するのですか？

Key concepts

• 癌関連線維芽細胞
• 腫瘍浸潤免疫細胞
• 細胞外マトリックスのリモデリング
• 血管新生スイッチ
• 血管新生促進因子と抗血管新生因子
• 異常な腫瘍血管系
• 低酸素
• 腫瘍-間質クロストーク

Key theories

腫瘍増殖の血管新生依存性

固形腫瘍は、自身の血液供給を誘導することなくしては小さなサイズを超えて成長できないという提案であり、血管新生スイッチを腫瘍進行における重要かつ制御された段階としています。

間質の積極的な関与

微小環境の動員された非悪性細胞は受動的な傍観者ではなく、腫瘍の成長、浸潤、血管新生を促進し、一部の状況では抑制することもできる積極的な貢献者であるという見方です。

Mechanisms

腫瘍が成長するにつれて、血管からの距離が増加すると低酸素状態が生じ、これが血管新生促進シグナルを誘導し、新しい血管形成へとバランスを傾けます（血管新生スイッチ）。結果として生じる血管系は、構造的および機能的に異常であり、無秩序で漏出しやすく、非効率的です。微小環境内では、癌関連線維芽細胞、浸潤免疫細胞、およびリモデリングされた細胞外マトリックスが、増殖因子、プロテアーゼ、および構造的サポートを供給します。シグナル伝達は相互的であり、腫瘍細胞は間質を再プログラムし、間質細胞は腫瘍の挙動に影響を与え、時には悪性潜在能力を促進し、時には抑制します。

Clinical relevance

微小環境と腫瘍血管系は、腫瘍の成長、薬剤の到達方法、および免疫応答の発生方法を形成し、血管新生または間質を標的とする治療法の根拠を提供します。本項目は参考および教育を目的としており、個別化された治療推奨を提供するものではありません。

History

Judah Folkmanによる1971年の「腫瘍の成長は血管新生に依存する」という仮説は、血管系を標的として再定義し、血管新生促進因子および抗血管新生因子に関する数十年にわたる研究を刺激しました。その後の研究により、腫瘍血管の異常な構造が特徴づけられ、血管系のみから微小環境全体へと注目が広がり、動員された間質細胞と免疫細胞が腫瘍進行における積極的な参加者として認識されるようになりました。

Debates

間質は常に腫瘍を促進するのですか？

微小環境の多くは腫瘍の成長を支持しますが、一部の間質シグナルは悪性挙動を抑制するため、微小環境の純効果は一様に腫瘍促進的ではなく、状況依存的です。

Key figures

• Judah Folkman
• Rakesh Jain
• Peter Carmeliet
• Douglas Hanahan
• Lisa Coussens
• Robert Kerbel

Seminal works

• folkman-1971
• carmeliet-jain-2000
• hanahan-coussens-2012

Frequently asked questions

なぜ腫瘍は新しい血管を作る必要があるのですか？

小さなサイズを超えると、腫瘍は酸素と栄養素の拡散限界を超えて成長するため、継続的な成長を維持するための血液供給を形成するために血管新生を誘導する必要があります。

腫瘍微小環境とは何ですか？

それは癌細胞を取り巻く生態系であり、動員された線維芽細胞、免疫細胞、内皮細胞、血管、細胞外マトリックスから構成され、これらすべてが腫瘍と相互作用し、その挙動に影響を与えます。