がんのドライバー変異と変異ホットスポット

がんのドライバー変異は、細胞に選択的な増殖優位性を与え、それによってがんの発生と進行に寄与する体細胞変異である。これに対し、はるかに多数存在するパッセンジャー変異は、腫瘍の増殖を促進することなく蓄積する。多くのドライバー変異は、特定の遺伝子内の特定の部位（変異ホットスポット）で繰り返し出現する。これは、選択が有利に働く形でがん遺伝子を活性化したり、腫瘍抑制遺伝子を不活性化したりする変化が限られているためである。

Definition

ドライバー変異とは、それを保有する細胞に選択的な増殖優位性を与え、発がんに寄与する体細胞変異である。変異ホットスポットとは、活性化変異または不活性化変異が、偶然の期待頻度よりも高い頻度で腫瘍間で繰り返し出現するゲノム上の位置または小領域を指す。

Scope

本項目では、ドライバー変異とパッセンジャー変異の概念、がん遺伝子と腫瘍抑制遺伝子の変異の違い、特定のコドンがホットスポットとして繰り返し出現する理由、およびクローン構造とドライバーイベントの関係について述べる。これは腫瘍の分子プロファイリングにおける概念的・方法論的参照であり、いかなる腫瘍や患者の管理についても言及するものではない。

Core questions

• ドライバー変異とパッセンジャー変異を区別するものは何か？
• なぜ特定のコドンが多くの腫瘍で変異ホットスポットとして繰り返し出現するのか？
• 活性化がん遺伝子変異は、不活性化腫瘍抑制遺伝子変異とどのように異なるのか？
• ドライバー変異のクローン状態（創始性かサブクローン性か）は、腫瘍の進化とどのように関連するのか？

Key concepts

• ドライバー変異とパッセンジャー変異
• がん遺伝子の活性化
• 腫瘍抑制遺伝子の不活性化
• 変異ホットスポット
• 機能獲得型と機能喪失型
• クローン性ドライバーとサブクローン性ドライバー
• 選択的増殖優位性
• 腫瘍種間での繰り返し出現

Mechanisms

腫瘍には多くの体細胞変異が蓄積するが、適応度を高めるものだけが正に選択され、クローン的に拡大する。これらのドライバー変異は大きく2つのクラスに分けられる。RAS遺伝子に影響を与えるものなど、がん遺伝子の活性化変異は、特定のコドンに集中することが多い。これは、特定の特定のアミノ酸置換のみがタンパク質をシグナル活性状態に固定するためであり、これががん遺伝子におけるホットスポットの基礎となる。対照的に、腫瘍抑制遺伝子の不活性化変異は、多くの異なる変化が機能を消失させ得るため、遺伝子全体に散在する。独立した腫瘍間で特定の部位が繰り返し出現すること自体が、その変異がドライバーであることを示す統計的シグナルとなる。腫瘍のクローン構造は、ドライバー変異が発生した順序を反映している。創始（主幹）ドライバー変異はすべての腫瘍細胞に存在するが、後期のサブクローン性ドライバー変異はサブポピュレーションに限定され、この構造が腫瘍の進化と異質性を形成する。

Clinical relevance

プロファイリングされた腫瘍において、どの変異がドライバーである可能性が高いかを特定し、繰り返し出現するホットスポットを認識することは、分子結果の解釈と精密腫瘍学の根拠にとって極めて重要である。本項目は、その根底にある生物学とその証拠を説明するものであり、概念と知見を特徴づけるものであって、個人の診断や治療の決定の根拠となるものではない。

Epidemiology

多くの種類のがんにおけるゲノムワイドシーケンシングにより、典型的な成人固形腫瘍は、はるかに多数のパッセンジャー変異の中にわずかなドライバー変異しか持たず、ドライバー変異は比較的少数の遺伝子と、異なるがん種間で繰り返し出現するホットスポット部位に集中し、しばしば特徴的な頻度で現れることが示されている。

History

ドライバー変異とパッセンジャー変異の区別は、がんゲノムが大量にシーケンシングされ、ほとんどの体細胞変異が生物学的に不活性であることが明らかになるにつれて明確になった。RAS遺伝子に代表される個々のがん遺伝子に関する数十年にわたる研究は、活性化変異が特定のコドンに集中することを示しており、大規模な研究は、がん全体でドライバー遺伝子を特定するために繰り返し出現の原則を一般化した。より最近の多領域および進化的解析は、クローン発生のタイミングという側面を加え、創始ドライバー変異とサブクローン性ドライバー変異を区別した。

Debates

ドライバー変異をパッセンジャー変異とどのように区別すべきか？

ドライバー変異は、繰り返し出現、機能的影響、および選択シグナルから推測されるが、単一の基準では決定的なものではなく、稀なまたは文脈依存的なドライバー変異は見過ごされる可能性があり、頻繁に変異するパッセンジャー変異は誤分類される可能性があるため、ドライバー変異の同定は活発な方法論的課題であり続けている。

Key figures

• Bert Vogelstein
• Mariano Barbacid
• Charles Swanton

Seminal works

• vogelstein-2013
• malumbres-2003
• mcgranahan-2017

Frequently asked questions

なぜがん遺伝子には変異ホットスポットがあるのに、腫瘍抑制遺伝子には通常ないのか？

がん遺伝子は、タンパク質をシグナル活性状態に固定する特定の変化によって活性化されるため、変異は少数のコドンで繰り返し出現する。一方、腫瘍抑制遺伝子は、遺伝子全体に散在する多くの異なる機能喪失型変化によって不活性化されるため、より分散したパターンを示す。

がんにおけるすべての変異が疾患に寄与するのか？

いいえ。腫瘍におけるほとんどの体細胞変異は、増殖を促進することなく蓄積するパッセンジャー変異であり、発がんに寄与する選択的優位性を与えるドライバー変異はごく少数である。