発がんおよび腫瘍性形質転換

発がんは、遺伝的およびエピジェネティックな変化の蓄積を通じて、正常細胞ががん細胞へと変換される多段階のプロセスである。腫瘍性形質転換とは、この変換を特徴づける、増殖制御、生存、分化における細胞の変化を指す。単一の変異では不十分であるため、発がんは、連続的な変化が時間とともに選択される段階的な進行として理解されている。

Definition

発がん（腫瘍性形質転換）とは、細胞の増殖、生存、分化を脱制御し、正常細胞を悪性細胞へと段階的に変換する、遺伝的およびエピジェネティックな変化の多段階的な蓄積である。

Scope

このトピックでは、発がんの開始、促進、および進行モデル、遺伝的損傷を引き起こす因子とプロセスの種類、活性化されたがん遺伝子、不活性化された腫瘍抑制遺伝子、およびゲノム不安定性の役割、ならびに段階的な腫瘍進化の概念について扱う。これは、メカニズムに焦点を当てた教育的なリファレンストピックであり、スクリーニングや治療の推奨を提供するものではない。

Core questions

• がんはなぜ単一の変異ではなく、複数の連続した変化を必要とするのか？
• 開始イベントと促進イベントは、形質転換を促進する上でどのように異なるのか？
• がんを開始させる遺伝的損傷を引き起こす因子と内在性プロセスの種類は何か？
• がん遺伝子活性化と腫瘍抑制遺伝子喪失は、形質転換中にどのように協力するのか？

Key concepts

• 開始、促進、進行
• 発がん物質（化学的、物理的、生物学的）
• ドライバー変異とパッセンジャー変異
• がん遺伝子活性化
• 腫瘍抑制遺伝子不活性化
• ゲノム不安定性
• フィールドエフェクトと前駆病変

Key theories

腫瘍形成の多段階遺伝子モデル

大腸腫瘍の研究に基づいて、このモデルは、がんががん遺伝子と腫瘍抑制遺伝子の変異の順序だった蓄積を通じて発生し、厳密な配列よりも変化の総負荷が悪性挙動を決定すると提唱している。

クローン進化

形質転換は単一のイベントではなく、クローンが多様性を獲得し、選択を受ける進化プロセスであり、その結果、時間とともに段階的により攻撃的なサブポピュレーションが出現する。

Mechanisms

発がんは、発がん物質への曝露や、複製エラーや酸化的損傷などの内因性プロセスによって生じる遺伝性の遺伝的変化である「開始」から始まる。次に、「促進」は、持続的な増殖刺激を通じて開始されたクローンを拡大させ、「進行」は、浸潤性および転移能を付与するさらなる変化を加える。分子レベルでは、機能獲得型変化ががん遺伝子を活性化し、機能喪失型変化が腫瘍抑制遺伝子を不活性化する。DNA修復および染色体分離の欠陥は、変異率を高めることでこのプロセスを加速させる。これらの協調的な変化は、形質転換された悪性状態を定義する獲得された能力を集合的に付与する。

Clinical relevance

発がんの多段階性は、がんの発生率が年齢と曝露とともに増加する理由、前駆病変が存在する理由、および分子変化が形質転換を示すことができる理由を説明する。リファレンストピックとして、病理学者が異形成や分子所見をどのように解釈するかについての情報を提供し、メカニズムを記述するものであり、個々のリスクカウンセリングや治療の根拠となるものではない。

Epidemiology

発がんの長い潜伏期間と累積曝露の特性は、多くの癌の年齢関連の上昇や、特定の腫瘍と特定可能な発がん物質曝露との関連に反映されている。曝露の変動と遺伝性のゲノム維持欠陥は、誰がいつ癌を発症するかに影響を与える。

History

がんが段階的に発生するという考えは、開始と促進を区別する初期の実験モデルから生まれ、Vogelsteinらが1988年に行った大腸腫瘍発生の解析によって分子的な基礎が確立された。この解析では、蓄積する遺伝的変化の配列が組織学的進行にマッピングされた。この研究は、Nowellのクローン進化の概念とともに、現代の多段階的で遺伝学に基づいた形質転換の理解を確立した。

Key figures

• Bert Vogelstein
• Kenneth Kinzler
• Peter Nowell
• Douglas Hanahan
• Robert Weinberg

Seminal works

• vogelstein-1988
• nowell-1976
• vogelstein-2004

Frequently asked questions

がんはなぜ通常、単一の変異ではなく複数の変異を必要とするのですか？

正常細胞は、増殖と生存に対して複数の重複する制御機構を持っています。単一の変化は通常、他の機構によって緩衝されます。がんは一般的に、増殖促進経路を活性化し、制御されない増殖に対する安全装置を無効にする、協調的な変化を必要とします。

発がんにおける開始因子と促進因子の違いは何ですか？

開始因子は細胞に遺伝性の遺伝的変化を引き起こしますが、促進因子は、それ自体が初期の遺伝的変化を引き起こすことなく、開始されたクローンを拡大させる増殖刺激を提供します。その後、進行は悪性度を付与するさらなる変化を加えます。