構造ゲノミクスと構造変異
構造変異とは、DNAのセグメント（通常、単一の塩基変化よりも大きい）が欠失、重複、挿入、逆位、または転座することによって、ゲノムのストレッチのコピー数、配向、または位置が変化する遺伝的差異のクラスである。この分野が発展した染色体異常とともに、構造変異は、任意の2つのヒトゲノム間で異なる塩基対の大部分を占め、正常な多様性と疾患の両方に大きく寄与している。
Definition
構造変異は、DNAセグメントに影響を与えるゲノム変化を包含する。慣例的には約1キロベース以上のものとされるが、現在ではより小さいものも検出される。これには、欠失、重複、コピー数変異、挿入、逆位、転座が含まれ、単一ヌクレオチド変異および短いインデル変異の補完として考えられる。
Scope
この分野では、読者がゲノムが単一のヌクレオチドではなくセグメントのスケールでどのように変化するかを理解できるようにする。これは、コピー数変異の検出と分類の運用上の要点、構造変異の種類のカタログとそれらを生み出す変異メカニズム、特定のゲノム領域を反復的な再編成に素因させる反復構造（セグメント重複）、ゲノムを積極的に再形成する可動要素、および集団レベルでの多様性のハプロタイプへの組織化をまとめている。これは参照のための方向付けであり、臨床的なガイダンスではない。
Sub-topics
Core questions
- どのような種類の構造変異が存在し、どのようなメカニズムで発生するのか？
- ゲノムデータからコピー数および構造変異はどのように検出され、サイズ決定され、分類されるのか？
- ゲノム構造のどのような特徴が、特定の領域を反復的な再編成に素因させるのか？
- 構造変異は集団間でどのように分布し、ハプロタイプ構造とどのように関連するのか？
Key concepts
- 構造変異 (SV)
- コピー数変異 (CNV)
- バランス型 vs. アンバランス型再編成
- 反復性 vs. 非反復性変異
- セグメント重複とゲノム構造
- 可動要素挿入
- ハプロタイプと連鎖不平衡
Mechanisms
構造変異はいくつかの広範な経路を通じて発生する。組換えに基づくメカニズム、主にセグメント重複のような高度に類似した反復配列コピー間の非対立遺伝子相同組換えは、共通の切断点を持つ反復性の欠失と重複を生み出す。複製に基づくメカニズムには、フォークの停止とテンプレートスイッチング、およびマイクロホモロジーを介したブレーク誘発複製が含まれ、非反復性でしばしば複雑な再編成を生成する。非相同末端結合は、配列を欠失または挿入する形で二本鎖切断を修復し、レトロトランスポジションは可動要素を新しい部位にコピーする。これらのプロセスはコピー数、配列の向き、またはゲノムの位置を変化させ、その痕跡はシーケンスデータとアレイデータから読み取られ、変異の検出と分類に用いられる。
Clinical relevance
構造変異は、ゲノム構造によって媒介される反復性の微小欠失症候群や微小重複症候群から、がんにおける体細胞再編成に至るまで、遺伝性疾患の相当な割合の根底にある。このような変異がどのように検出され、分類されるかを理解することは、健康科学におけるゲノム所見を解釈するための基礎となる。この分野は、構造変異がどのように概念化され、測定されるかを記述するものであり、個々の診断や治療の決定の根拠となるものではない。
Epidemiology
大規模な参照プロジェクトにより、構造変異は単一ヌクレオチド変異よりも数がはるかに少ないものの、ゲノム間の差異においてより多くの総塩基対に影響を与えることが示されている。1000 Genomesの構造変異マップは、複数の集団からの数千人の個人にわたる数万の構造変異をカタログ化し、ベースラインの頻度と、ヒトの祖先における欠失、重複、可動要素挿入の相対的な豊富さを確立した。
History
大規模なゲノム変化の研究は、細胞遺伝学と目に見える染色体異常の認識から始まった。2000年代のアレイベースおよびシーケンス技術は、健康な個人の間でもサブミクロンスケールのコピー数および構造変異が広く存在することを示し、構造変異を稀な病理学的イベントではなく、ゲノムの日常的な構成要素として再定義した。HapMapおよび1000 Genomesの取り組み、および集中的な構造変異研究からの参照カタログは、この変異を集団レベルで位置づけた。
Debates
- ショートリードシーケンスは構造変異をどの程度完全に捕捉できるのか？
- ショートリードデータは欠失や多くのコピー数変化をよく検出するが、挿入、逆位、反復領域や重複領域に埋め込まれた変異を体系的に見逃す傾向がある。ロングリードおよびアセンブリベースの方法が普遍的に適用されるまで、構造変異のランドスケープのどれだけが隠されたままであるかについて、この分野では議論が続いている。
Key figures
- Stephen W. Scherer
- Evan E. Eichler
- James R. Lupski
- Charles Lee
- Matthew Hurles
Related topics
Seminal works
- feuk-2006
- alkan-2011
- sudmant-2015
- 1000genomes-2015
Frequently asked questions
- 構造変異は一塩基多型とどう違うのか？
- 一塩基多型は1つの塩基を変化させるのに対し、構造変異はDNAのセグメント全体を変化させる（欠失、重複、挿入、逆位、または転座させる）ため、一度に多くの塩基に影響を与え、異なる方法で検出される。
- 構造変異は常に有害なのか？
- そうではない。ほとんどの構造変異は健康な人々が持つ一般的な多型であり、そのうちのごく一部、しばしば用量感受性遺伝子や特定のゲノム領域に関わるものが疾患と関連している。