構造的バリアント：種類とメカニズム

構造的バリアントとは、ゲノムがセグメント規模で再編成される様々な様式（欠失、重複、挿入、逆位、転座）と、それらを生み出す変異プロセスを総称するものです。これらの種類を区別し、そのメカニズム的起源を理解することで、再編成に名前を付け、そのブレークポイントを解釈し、その結果を推論することが可能になります。

Definition

構造的バリアントとは、DNAセグメントに影響を与えるゲノムの変化であり、欠失、重複、挿入、逆位、染色体間または染色体内の転座を含みます。総配列内容が維持される場合はバランス型、ゲノム内容が増加または喪失する場合はアンバランス型に分類されます。

Scope

このトピックでは、主要な構造的バリアントのクラスと、バランス型再編成（総DNA内容量を維持する）とアンバランス型再編成（DNA内容量を変化させる）との対比を説明し、各クラスをそれらを生み出すDNA修復および組換えメカニズムに結びつけます。これはバリアントの分類とメカニズムに関する参照的な記述であり、臨床的ガイダンスではありません。

Core questions

• 構造的バリアントの主要なクラスは何であり、それらはどのように異なりますか？
• どのバリアントがバランス型で、どれがアンバランス型ですか？そして、その区別がなぜ重要なのでしょうか？
• それらはどのようなメカニズム（組換え、複製エラー、修復、レトロトランスポジション）によって生じますか？
• 共通のブレークポイントを持つ反復性バリアントと非反復性バリアントを区別するものは何ですか？

Key concepts

• 欠失、重複、挿入、逆位、転座
• バランス型 vs. アンバランス型再編成
• 反復性 vs. 非反復性バリアント
• ブレークポイントと接合部配列
• 非相同末端結合 (NHEJ)
• マイクロホモロジー
• 複雑な構造的バリアント

Key theories

非対立遺伝子相同組換え (NAHR)

領域を挟むセグメント重複のような、高度に類似しているが非対立遺伝子である反復コピー間の組換えは、共有された反復配列内にブレークポイントが集中する反復性の欠失と重複を生じさせます。

複製ベースの再編成 (FoSTeS / MMBIR)

フォーク停止とテンプレートスイッチング（FoSTeS）およびマイクロホモロジー媒介切断誘発複製（MMBIR）は、非反復性および複雑な再編成を説明します。これらでは、複製装置が短いマイクロホモロジーのストレッチを利用してテンプレートを切り替え、遠く離れた配列を結合させます。

Mechanisms

構造的バリアントは、少数のよく特徴づけられたプロセスによって生成されます。非対立遺伝子相同組換え（non-allelic homologous recombination）は、ほぼ同一の配列の長いストレッチ（しばしばセグメント重複）を基質として利用し、再現性のあるブレークポイントを持つ反復性の欠失と重複を生じさせます。非相同末端結合（non-homologous end joining）およびマイクロホモロジー媒介末端結合（microhomology-mediated end joining）は、二本鎖切断を末端の再結合によって修復しますが、しばしば小さな欠失や挿入を伴い、相同性はほとんどまたは全くありません。複製ベースのメカニズム（フォーク停止とテンプレートスイッチング、およびマイクロホモロジー媒介切断誘発複製）は、複製中のテンプレートスイッチングによって非反復性および複雑なイベントを生成します。レトロトランスポジションは、可動性要素の新しいコピーを挿入します。各メカニズムは特徴的な接合部シグネチャを残し、これらはペアエンドおよびスプリットリードシーケンシングによって解明することができます。

Clinical relevance

構造的バリアントのクラスとメカニズムは、それが健康科学においてどのように解釈されるかを形成します。バランス型再編成は、ブレークポイントで遺伝子を破壊する可能性がありますが、遺伝子量（dosage）は無傷のままです。一方、アンバランス型イベントは遺伝子コピー数を変化させます。この項目は、バリアントの種類とそのメカニズム的起源を概念的枠組みとして説明するものであり、個別の診断や治療の根拠となるものではありません。

Epidemiology

ペアエンドおよびリード深度シーケンシング研究により、欠失が最も頻繁にカタログ化されるアンバランス型バリアントであり、重複、挿入、逆位も豊富であることが示されています。また、メカニズムは集団シグネチャを残します。長い相同反復配列に挟まれた領域は反復性のバリアントを示し、残りの構造的バリエーションの多くは非反復性です。数千のゲノムにわたる統合マップは、各クラスの相対的な寄与を定量化しています。

History

ゲノムワイドな調査によって構造的バリエーションが遍在することが明らかになると、それがどのように生じるかに注目が集まりました。Lupskiの研究は、反復性ゲノム疾患において非対立遺伝子相同組換えがゲノムアーキテクチャと結びついたメカニズムであることを確立し、2009年のHastings、Lupski、Rosenberg、Iraによる統合は、組換え、複製、修復に基づく経路を統一された枠組みにまとめました。その後、ペアエンドシーケンシングにより、ブレークポイントの接合部を直接読み取り、接合部シグネチャからメカニズムを推測することが可能になりました。

Debates

複雑な多ブレークポイント再編成はどのくらい一般的ですか？

複製ベースのプロセスや壊滅的なプロセスは、単純な分類に抵抗する複数のブレークポイントを持つバリアントを生成する可能性があります。ロングリード法がより多くの接合部を解明するにつれて、それらの真の有病率とメカニズム的境界は引き続き調査されています。

Key figures

• James R. Lupski
• P. J. Hastings
• Jan O. Korbel
• Stephen W. Scherer
• Evan E. Eichler

Seminal works

• feuk-2006
• hastings-2009
• korbel-2007

Frequently asked questions

バランス型とアンバランス型の構造的バリアントの違いは何ですか？

逆位や相互転座のようなバランス型バリアントは、総配列量を変化させることなくDNAを再編成しますが、欠失や重複のようなアンバランス型バリアントは、ゲノム物質を獲得または喪失します。

なぜ一部の構造的バリアントは同じブレークポイントで反復して発生するのですか？

反復性バリアントは通常、領域を挟む長くほぼ同一の反復コピー間の非対立遺伝子相同組換えによって生じるため、ブレークポイントはそれらの共有された反復配列内に位置し、無関係な個体間で再出現します。