コピー数多型

コピー数多型（CNV）は、DNAセグメントが個体間で異なる数のコピーで存在するという構造的変異の一種であり、通常、コピー数を減少させる欠失や、コピー数を増加させる重複によって生じます。CNVはキロベースからメガベースに及び、ヒトの遺伝的多様性のかなりの部分を占め、それらが包含する遺伝子のドセージを変化させることによって表現型に影響を与える可能性があります。

Definition

コピー数多型は、DNAセグメント（慣例的には1キロベース以上）が、参照ゲノムと比較して可変的な数のコピーで存在する構造変異であり、主に欠失（コピー喪失）と重複（コピー獲得）によって生じます。

Scope

このトピックでは、DNAコピーの増加と喪失を、明確なドセージによって定義される構造的変異のクラスとして扱います。具体的には、CNVがどのように発生するか、そのドセージ効果が表現型にどのように関連するか、そしてそれらがどのように検出され解釈されるかについて説明します。これは、均衡型再編成も含む染色体構造変異に関するより広範な関連トピックを補完するものです。これは概念に関する参考資料であり、臨床管理の指針ではありません。

Key concepts

• コピー獲得（重複）とコピー喪失（欠失）
• 遺伝子ドセージ
• ドセージ感受性、ハプロ不全、およびトリプロ感受性
• 非対立相同組換え
• 反復性CNVと非反復性CNV
• 良性コピー数多型
• 染色体マイクロアレイ検出
• 不完全浸透度と可変的発現度

Mechanisms

コピー数の変化は、主に組換えおよび複製に基づくメカニズムによって生じます。隣接するセグメント重複間の非対立相同組換えは、一貫したブレークポイントを持つ反復性CNVを生成する一方、複製エラーおよび末端結合は、可変サイズの非反復性CNVを生成します（Hastings et al., 2009）。CNVは主に遺伝子ドセージを変化させることによって表現型に影響を与えます。すなわち、ドセージ感受性（ハプロ不全）遺伝子を欠失させるか、トリプロ感受性遺伝子のコピー数を増加させることによって影響を与え、また、そのブレークポイントで遺伝子を破壊または融合させることもあります。多くのCNVは一般的な良性多型であり、ゲノムワイド研究により、それらがゲノムの有意な部分を占め、遺伝子発現の変動に寄与していることが示されています（Wellcome Trust Case Control Consortium, 2010; Feuk et al., 2006）。

Clinical relevance

CNVは、発達障害や神経精神疾患、および反復性ゲノム疾患の既知の原因であり、染色体マイクロアレイはそれらの評価における一般的な一次検査です。CNVの解釈には、良性多型とドセージ感受性遺伝子に影響を与えるドセージ変化を区別することが必要であり、一部の病原性CNVは不完全浸透度と可変的発現度を示します。このトピックは、CNVがどのように発生し評価されるかを記述するものであり、個別の診断や治療の決定の根拠となるものではありません。

Epidemiology

コピー数多型はヒトの遺伝的変異の一般的な形態であり、集合的にゲノムのかなりの部分を占めています。大規模な調査では、ほとんどの一般的なCNVは良性であり、遺伝子発現の遺伝的差異の測定可能な部分を占めていることが判明しました（Wellcome Trust Case Control Consortium, 2010）。

Debates

なぜ一部の病原性CNVは多様な結果を示すのでしょうか？

特定の疾患関連CNVは不完全浸透度と可変的発現度を示し、保因者は無症状から重症まで様々です。これは修飾因子、セカンドヒット、および環境要因に起因するとされており、CNV単独での結果予測を複雑にしています。

Seminal works

• hastings-2009
• wtccc-2010
• feuk-2006

Frequently asked questions

コピー数多型は構造変異とどのように関連していますか？

コピー数多型は構造変異のサブセットであり、特にDNAセグメントのコピー数を変化させる不均衡な変化（欠失と重複）を指します。これは、逆位や転座のような均衡型再編成とは対照的です。

すべてのコピー数多型は有害ですか？

いいえ。多くのCNVは、明らかな影響のない一般的な良性多型です。臨床的意義は、変化のサイズと位置、およびそれがコピー数に感受性のある遺伝子のドセージを変化させるかどうかに依存します。