コピー数多型と構造多型

コピー数多型および構造多型は、単一の塩基ではなく、DNAセグメントのコピー数またはその配置を変化させる、ゲノムに対する大規模な変化（欠失、重複、挿入、逆位、転座）です。これらは遺伝子全体または制御領域を包含する可能性があるため、点突然変異に用いられるものとは異なる検出および解釈方法が必要です。

Definition

コピー数多型は、参照と比較してDNAセグメントのコピー数を変化させるDNAセグメントの獲得または喪失であり、構造多型は、ゲノム内容または組織を変化させる大規模なゲノム再編成（欠失、重複、挿入、逆位、転座を含む）のより広範なクラスです。

Scope

本項目では、構造変化の主要なクラス、それらの検出および記述方法、ドセージセンシティビティという特殊な解釈上の問題、そしてこれらのバリアントが小さな配列バリアントと異なる扱いを受ける理由について説明します。これは方法論的な参照トピックであり、臨床的ガイダンスではありません。

Core questions

• ゲノムにはどのような種類の構造変化があり、どのように分類されますか？
• コピー数多型と構造多型はどのように検出され、記述されますか？
• ドセージセンシティビティがコピー数変化の解釈において中心的なのはなぜですか？
• 大規模なバリアントの解釈は、一塩基バリアントの解釈とどのように異なりますか？

Key concepts

• コピー数多型（欠失／重複）
• 構造多型（逆位、転座、挿入）
• ドセージセンシティビティ（ハプロ不全／トリプロセンシティビティ）
• ブレークポイントと遺伝子内容
• マイクロアレイおよびシーケンシングベースの検出
• 良性コピー数多型

Mechanisms

構造多型は、非対立遺伝子相同組換えや複製エラーなどのメカニズムを通じて発生し、DNAセグメントを欠失、重複、逆位、または転座させます。これらは、染色体マイクロアレイやショートリードおよびロングリードシーケンシングなどのアプローチによって検出され、それぞれに特徴的な解像度とブレークポイント精度があります（Alkan et al., 2011）。解釈は、バリアントがどの遺伝子または制御要素にまたがるか、およびドセージセンシティビティ（影響を受ける遺伝子のコピーを失うこと（ハプロ不全）または獲得すること（トリプロセンシティビティ）が有害であるかどうか）にかかっています。初期のゲノム調査では、コピー数多型が一般的であり、多くの良性多型が含まれることが示されたため（Sebat et al., 2004; Sharp et al., 2006）、病原性の変化と良性の変化を区別するには、大規模シーケンシングコンソーシアム（1000 Genomes Project Consortium, 2015）のような集団参照データが必要です。

Clinical relevance

コピー数多型および構造多型は、ゲノム疾患の相当な割合を占め、細胞遺伝学的およびシーケンシングラボによって報告されているため、それらのクラスとドセージロジックを理解することは、そのような報告を評価する上で不可欠です。本項目は検出および解釈の概念を説明するものであり、個別の診断や治療の根拠となるものではありません。

Epidemiology

コピー数多型はヒトゲノムの正常かつ豊富な特徴であり、多くのバリアントは良性多型を表します。この背景は、初期のゲノムワイド調査によって確立され、大規模な集団プロジェクトによって洗練されました（Sebat et al., 2004; Sharp et al., 2006; 1000 Genomes Project Consortium, 2015）。病原性の部分は少数であり、この一般的なバリアントから区別されなければなりません。

History

大規模な染色体異常は何十年もの間核型分析によって可視化されていましたが、サブミクロスコピックなコピー数多型が広範囲にわたることが認識されたのは、2000年代半ばのマイクロアレイベースの調査を通じてでした（Sebat et al., 2004; Sharp et al., 2006）。その後、シーケンシングによってブレークポイントの塩基対解像度での特定と、構造多型の体系的な発見およびジェノタイピングが可能になりました（Alkan et al., 2011; 1000 Genomes Project Consortium, 2015）。

Debates

コピー数多型の臨床的意義はどのように判断されるべきですか？

コピー数多型には豊富な良性多型が含まれるため、バリアントが病原性であると判断するには、その存在だけでなく、遺伝子内容、ドセージセンシティビティ、サイズ、集団頻度に基づいており、境界線上の判断は依然として解釈が困難です。

Seminal works

• sebat-2004
• sharp-2006
• alkan-2011

Frequently asked questions

コピー数多型は点突然変異とどのように異なりますか？

コピー数多型はDNAセグメント全体のコピー数を変化させ、遺伝子全体に及ぶことがありますが、点突然変異は単一の塩基を変化させます。したがって、それらの検出および解釈方法は異なります。

すべてのコピー数多型は有害ですか？

いいえ。コピー数多型は健常なゲノムに一般的であり、その多くは良性多型です。病原性であるのは少数であり、両者を区別するには遺伝子内容、ドセージセンシティビティ、および集団頻度に依存します。