構造的染色体再編成

構造的染色体再編成とは、染色体が切断され、異常に再結合する際に生じる、染色体セグメントの配置、向き、またはコピー数の変化を指します。全染色体数に変化をもたらす数的異常とは異なり、構造的再編成は染色体の内部構造を再形成し、DNAのブロックを欠失、重複、逆位、または転座させます。これらは、先天性、発達性、および腫瘍性の遺伝学的所見の大部分の根底にあります。

Definition

構造的染色体再編成とは、1つ以上の切断に続いて異常な再結合が生じ、その結果、正常な染色体セットと比較してセグメントが欠失、重複、逆位、または転座した染色体構造の変化を指します。

Scope

この分野では、構造的変化の主要なカテゴリー（欠失と重複（セグメントの獲得と喪失）、逆位と転座（セグメントの向きの変更と交換）、および均衡型と不均衡型再編成の区別）について読者に説明します。また、これらの再編成がどのように形成されるか、核型分析および染色体マイクロアレイによってどのように検出されるか、そして一部が保因者において臨床的に無症状である一方で、他のものが表現型を生み出す理由についても概説します。これは細胞遺伝学における参照概要であり、臨床的ガイダンスではありません。

Sub-topics

• Balanced Versus Unbalanced Rearrangement
• Deletion and Duplication
• Inversion and Translocation

Core questions

• どの染色体のどのセグメントが、どの程度変化しているか？
• 再編成は均衡型（物質の正味の獲得または喪失がない）か、不均衡型（正味の獲得または喪失がある）か？
• どのような分子メカニズムが再編成を引き起こしたか？
• 再編成は用量感受性遺伝子を破壊または調節不全にするか？

Key concepts

• ブレークポイントと再結合
• コピー数獲得と喪失
• 用量感受性（ハプロ不全とトリプロ感受性）
• 均衡型と不均衡型再編成
• 核型とISCN命名法
• 染色体マイクロアレイとコピー数バリエーション
• 非対立遺伝子相同組換え

Mechanisms

構造的再編成は、DNA二本鎖切断が誤って修復されるか、または低コピーリピートなどの類似した（非対立遺伝子相同）配列間の組換えから生じます。Hastingsらは、コピー数変化の主要な経路として、非対立遺伝子相同組換え、非相同末端結合、および複製に基づくメカニズムを説明しており、これらが欠失、重複、逆位、および転座の原因となります。再編成の臨床的結果は、遺伝物質が獲得または喪失されるかどうか、および用量感受性遺伝子が影響を受けるセグメント内またはその近傍に存在するかどうかに大きく依存します。ブレークポイントが無傷の均衡型再編成は、しばしば表現型的に無症状であるのに対し、不均衡型変化は遺伝子用量を変化させます。

Clinical relevance

構造的再編成は、出生前診断、発達障害および先天性異常の評価、ならびに癌細胞遺伝学において検出され、均衡型再編成の保因者に対する再発リスクカウンセリングに情報を提供します。専門家のコンセンサスでは、染色体マイクロアレイを、核型分析では見逃されるサブミクロンの獲得および喪失を検出するため、原因不明の発達障害または先天性異常に対する第一選択検査として位置付けています。この項目は、これらの所見がどのように分類され検出されるかを説明するものであり、個々の診断または治療決定の根拠となるものではありません。

Epidemiology

均衡型相互転座およびロバートソン型転座は、一般集団においてより一般的な構造的所見の一部であり、一方、サブミクロンのコピー数バリアントは、発達障害の評価を受けた個人のかなりの割合で検出可能です。正確な頻度は検出方法に依存し、マイクロアレイは従来の核型分析の限界をはるかに下回る変化を解決します。

Evidence & guidelines

Millerらは（2010年）、臨床遺伝学組織によって承認されたコンセンサス声明を発表し、従来の核型分析よりもサブミクロンの構造的バリアントに対する診断収率が高いことを反映して、原因不明の発達障害または先天性異常を持つ個人に対する第一選択診断検査として染色体マイクロアレイを推奨しました。

History

構造的染色体変化の認識は、20世紀半ばに正確なヒト染色体数算定法とバンド法が確立された後に続きました。これにより、欠失、重複、逆位、および転座が核型で視覚化できるようになりました。Alkanらがレビューした分子およびアレイベースの方法のその後の出現は、光学顕微鏡では解決できなかった、はるかに広範なサブミクロンの構造的バリエーションの状況を明らかにしました。

Key figures

• James R. Lupski
• Evan E. Eichler
• P. J. Hastings

Seminal works

• hastings-2009
• alkan-2011
• miller-2010

Frequently asked questions

構造的再編成は数的染色体異常とどのように異なりますか？

数的異常は全染色体の数を変化させ（例えば、余分な染色体）、一方、構造的再編成はセグメントを欠失、重複、逆位、または転座させることによって1つ以上の染色体の内部構造を変化させます。

なぜ一部の構造的再編成は症状を引き起こさないのですか？

遺伝物質の追加も除去もせず、ブレークポイントで重要な遺伝子を破壊しない均衡型再編成は、しばしば遺伝子用量を無傷に保つため、染色体構造が異常であっても保因者は臨床的特徴を示さないことがあります。