ハプロタイプブロックと集団レベルの構造的組織

ハプロタイプとは、単一の染色体上に存在する一連のバリアントであり、単位として遺伝する傾向があります。ゲノム全体において、これらのバリアントはランダムに配置されているわけではありません。ハプロタイプブロックと呼ばれる強い相関の領域が、組換えによって組み合わせがシャッフルされた短い領域と交互に現れます。このブロック状の構造は、遺伝的変異の集団レベルの組織であり、バリアントがどのようにタグ付けされ、インピュテーションされ、形質にマッピングされるかの基礎となります。

Definition

ハプロタイプとは、単一の染色体上で一緒に遺伝する連鎖した遺伝子座における対立遺伝子の組み合わせです。ハプロタイプブロックとは、少数の一般的なハプロタイプがほとんどの染色体を占めるゲノムセグメントであり、強い連鎖不平衡を反映しており、歴史的な組換え部位によって境界が定められています。

Scope

このトピックでは、ハプロタイプと連鎖不平衡、ゲノムが組換えに富む境界によって隔てられた限られたハプロタイプ多様性のブロックに組織化されているという経験的観察、およびこの構造が異なる集団間でどのように異なるかについて扱います。ハプロタイプ構造を、マッピングおよび参照リソースに関連する集団ゲノムの概念として扱います。個人に対する臨床的または祖先解釈のガイダンスは提供しません。

Core questions

• ハプロタイプとは何ですか、また連鎖不平衡とは何ですか？
• なぜ遺伝的変異は限られたハプロタイプ多様性のブロックに組織化されているのですか？
• 組換えホットスポットはどのようにブロックの境界を定義するのですか？
• ハプロタイプ構造はヒト集団間でどのように異なり、なぜマッピングにとって重要なのでしょうか？

Key concepts

• ハプロタイプ
• 連鎖不平衡
• ハプロタイプブロック
• タグSNP
• 組換えホットスポット
• 遺伝子型インピュテーション
• 集団特異的ハプロタイプ構造

Key theories

ゲノムのハプロタイプブロック構造

ゲノムは、少数の一般的なハプロタイプが優勢な強い連鎖不平衡のセグメントに組織化されており、歴史的な組換えの短い領域によって隔てられています。これにより、少数のタグバリアントがブロック内の一般的な変異のほとんどを捉えることができます。

Mechanisms

連鎖不平衡（近傍の部位における対立遺伝子の非ランダムな関連）は、同じ染色体上のバリアントが組換えによって分離されるまで共遺伝するために生じます。組換えはホットスポットに集中しているため、ホットスポット間のセグメントでは歴史的な組換えがほとんど蓄積されず、少数の一般的なハプロタイプが保持され、経験的に観察されるブロック構造が生成されます。ブロック内では、少数のタグバリアントが残りのバリアントの代わりとなることができ、これが参照パネルに対する遺伝子型インピュテーションの基礎となります。組換えの歴史、遺伝的浮動、および人口統計は集団間で異なるため、ブロックの境界とハプロタイプ頻度は集団特異的です。

Clinical relevance

ハプロタイプ構造は、関連マッピングとインピュテーションを可能にするものです。なぜなら、型付けされたタグバリアントは、遺伝的変異と形質を結びつける健康科学研究において、近傍の型付けされていないバリアントを代表することができるからです。この項目では、ハプロタイプ組織を集団ゲノムの参照概念として記述しており、個人の診断、治療、または祖先解釈の基礎となるものではありません。

Epidemiology

Gabrielらが最初に行った経験的調査により、ゲノムの大部分がハプロタイプブロックに分類され、その中で少数の一般的なハプロタイプがほとんどの染色体をカバーしていることが示されました。ブロックのサイズと境界は集団によって異なり、アフリカ系集団では一般的に小さく、より深い組換えの歴史を反映しています。International HapMapおよび1000 Genomesのリソースは、複数の祖先グループにわたるこの構造をゲノムワイドにカタログ化し、タグ付けとインピュテーションのための参照パネルを提供しました。

History

染色体上で変異が相関しているという考えはゲノミクス以前から存在しましたが、そのゲノムワイドな構造が測定可能になったのは、高密度のバリアントマップが登場してからです。Gabrielらは2002年にハプロタイプブロックを記述し、その後International HapMap Projectが複数の集団にわたるハプロタイプ構造をカタログ化し、1000 Genomes Projectが参照ハプロタイプを全ゲノムシーケンスに拡張しました。これらにより、タグ付けとインピュテーションを日常的に行うためのリソースが確立されました。

Debates

ハプロタイプブロックはどの程度離散的ですか？

ブロックは有用な記述ですが、連鎖不平衡は連続的に減衰し、ブロックの定義は使用される指標と閾値に依存するため、ゲノムが真に離散的なブロックに分割されているのか、それとも相関の連続性を示しているのかは解釈の問題として残っています。

Key figures

• Stacey B. Gabriel
• David Altshuler
• Montgomery Slatkin
• Eric S. Lander
• Kelly A. Frazer

Seminal works

• gabriel-2002
• hapmap-2007
• slatkin-2008

Frequently asked questions

ハプロタイプと遺伝子型の違いは何ですか？

遺伝子型は、各対立遺伝子がどの染色体上にあるかを特定せずに、ある人が特定の部位で持つ対立遺伝子を列挙するのに対し、ハプロタイプは、単一の染色体上で一緒に伝達される対立遺伝子の組み合わせを特定します。

ハプロタイプ構造が異なる集団間で異なるのはなぜですか？

集団は組換えの歴史、遺伝的浮動、および人口統計が異なるため、ハプロタイプブロックのサイズと特定のハプロタイプの頻度が異なります。アフリカ系集団のようなより深い祖先の歴史を持つ集団では、ブロックは一般的に短くなります。