染色体構造変異

染色体構造変異とは、ゲノムの大規模な再編成であり、欠失、重複、挿入、逆位、転座などを含みます。これらは、数キロベースから染色体腕全体にわたるセグメントのDNAの順序、向き、または量を変化させます。これらは遺伝的多様性の主要な構成要素であり、疾患の重要な原因となります。時には遺伝子量（gene dosage）を変化させることによって、また時には再編成のブレークポイントで遺伝子またはその制御領域を破壊することによって作用します。

Definition

染色体構造変異とは、通常1キロベースを超えるセグメントを含むゲノム変化の一種であり、欠失、重複、挿入、逆位、転座などが含まれます。これらは均衡型（物質の正味の増減がない）または不均衡型（増減がある）である場合があります。

Scope

このトピックでは、染色体の構造再編成について扱います。これには、遺伝子内容の総量を維持する逆位や相互転座のような均衡型変化と、それを変化させる欠失や重複のような不均衡型変化が含まれます。また、これらの変異がどのように発生するか、どのように検出されるか、そしてそれらが疾患を引き起こすメカニズムについても考察します。コピー数によって具体的に定義される用量変化については、コピー数変異に関する姉妹トピックでより詳しく扱います。この項目は参考資料であり、臨床ガイダンスではありません。

Key concepts

• 欠失と重複
• 逆位
• 転座（相互転座とロバートソン転座）
• 均衡型と不均衡型再編成
• ブレークポイントと遺伝子破壊
• 非対立相同組換え
• ゲノム疾患
• 位置効果

Mechanisms

構造変異は、いくつかのメカニズムを介して発生します。これには、反復配列間の非対立相同組換え（セグメント重複に隣接する領域で好まれる）、非相同末端結合、および複製に基づくエラーが含まれます。疾患の結果は、再編成の種類と位置に依存します。不均衡な欠失と重複は、それらがまたがる遺伝子の用量を変化させます。均衡型逆位と転座は、遺伝子を温存すれば無害である可能性がありますが、ブレークポイントで遺伝子を破壊したり、遺伝子をその制御要素から分離したりする可能性があります（位置効果）。隣接する反復配列によって媒介される反復性の再編成は、認識されているゲノム疾患を引き起こします（Stankiewicz & Lupski, 2010; Feuk et al., 2006）。大規模な集団研究により、ゲノムあたり数千の構造変異がカタログ化されており、そのほとんどは良性です（Sudmant et al., 2015）。

Clinical relevance

構造変異は、多くの染色体疾患およびゲノム疾患の根底にあり、発達および生殖に関する状態に寄与します。均衡型再編成は、保因者では臨床的に無症状である可能性がありますが、子孫に不均衡な結果を引き起こす可能性があります。異なるアッセイ（核型分析、染色体マイクロアレイ、ゲノムシーケンシング）は、異なるサイズ範囲と種類の構造変化を検出します。このトピックは、これらの変異がどのように発生し、特徴づけられるかを説明するものであり、個々の診断または治療の決定の根拠となるものではありません。

Epidemiology

集団規模のシーケンシングは、構造変異が、一塩基変異よりもはるかに少ない数であるにもかかわらず、ゲノムあたりの総塩基対数に与える影響が大きいことを示しています。2,504ゲノムの統合マップは、数万の構造変異部位をカタログ化しており、そのほとんどは一般的で良性です（Sudmant et al., 2015）。

Debates

均衡型再編成は疾患を引き起こす可能性がありますか？

均衡型転座または逆位は、総遺伝子物質を維持し、良性である可能性がありますが、ブレークポイントが遺伝子またはその制御領域を破壊する場合、依然として疾患を引き起こす可能性があります。また、不均衡な配偶子を生成し、罹患した子孫につながる可能性があるため、染色体レベルでの均衡が中立的な効果を保証するものではありません。

Seminal works

• feuk-2006
• stankiewicz-2010
• sudmant-2015

Frequently asked questions

均衡型再編成と不均衡型再編成の違いは何ですか？

均衡型再編成（相互転座や逆位など）は、遺伝物質の正味の増減なしにDNAを再編成しますが、不均衡型再編成（欠失や重複など）は、存在するDNAの総量を変化させます。

構造変異は点突然変異とどのように異なりますか？

点突然変異は1つまたは少数のヌクレオチドを変化させますが、構造変異は、通常1キロベース以上のより大きなセグメントが欠失、重複、逆位、または移動するものであり、多くの場合、多くの遺伝子またはその制御に一度に影響を与えます。