欠失と重複

欠失と重複は、染色体セグメントのコピー数を変化させる構造的再配列です。欠失はDNAのストレッチを除去し、そのコピー数を正常よりも少なくする一方、重複は余分なコピーを追加します。これらは遺伝物質の量を変化させるため、不均衡型再配列の一種であり、その影響は、影響を受ける領域内に存在する遺伝子と、それらの遺伝子の用量に対する感受性に大きく依存します。

Definition

欠失とは、染色体セグメントの喪失であり、その領域のコピー数を減少させます。重複とは、染色体セグメントの追加コピーの獲得です。どちらもコピー数の変化であり、遺伝物質の総量を変化させるため、定義上、不均衡型です。

Scope

このトピックでは、欠失と重複とは何か、それらを生み出す分子メカニズム、顕微鏡で視認できるセグメントからサブミクロンのコピー数変異までのサイズスペクトル、およびそれらを表現型に結びつける用量論理について扱います。これらは細胞遺伝学および構造的再配列における方法論的および概念的なトピックとして扱われ、特定の症候群に関する臨床的ガイダンスではありません。

Core questions

• どの染色体領域が失われたか、または獲得されたか、そしてその大きさはどのくらいか？
• コピー数変化はどのようなメカニズムによって生じたか？
• 影響を受ける遺伝子は用量感受性を示すか？
• その変化は顕微鏡で視認できるか、それともサブミクロンか？

Key concepts

• コピー数変異 (CNV)
• ハプロ不全
• トリプロ感受性
• 微小欠失と微小重複
• 非対立遺伝子相同組換え
• 低コピー反復配列（セグメント重複）
• 反復性対非反復性再配列

Mechanisms

多くの反復性欠失および重複は、隣接する低コピー反復配列（セグメント重複）間の非対立遺伝子相同組換えによって生じます。この組換え中にミスアライメントが起こり、介在するセグメントが失われるか、または獲得されます。非反復性イベントは、Hastingsらがレビューしたように、非相同末端結合または複製に基づくメカニズムから生じることがより多いです。表現型効果は遺伝子用量に起因します。1つの機能的コピーでは不十分な場合に、コピーを失うとハプロ不全を引き起こす可能性があり、コピーを獲得するとトリプロ感受性を介して問題を引き起こす可能性があります。Davoliらは、ある領域内の用量感受性遺伝子の累積密度が、がんゲノムにおいてどのセグメントの獲得と喪失が反復的に選択されるかを説明するのに役立つことを示しました。

Clinical relevance

欠失と重複は、発達障害、先天性異常、および腫瘍の評価における主要な所見の一つであり、それらの検出は遺伝子診断の中心です。染色体マイクロアレイは、説明のつかない発達障害または先天性異常を持つ個人のための第一選択検査として位置づけられています。これは、サブミクロンの獲得と喪失を解決できるためです。この項目は、これらの変化がどのように概念化され、検出されるかを説明するものであり、個々の診断または治療の決定の根拠となるものではありません。

Epidemiology

コピー数多様性はヒトゲノムの普遍的な特徴であり、Alkanらがまとめたように、アレイおよびシーケンス法を用いた調査では、サブミクロンセグメントの獲得と喪失が個人間で一般的であることが判明しています。そのうち、用量感受性領域と重複し、疾患に寄与するのは一部に過ぎません。報告される頻度は、検出プラットフォームの解像度に強く依存します。

Evidence & guidelines

Millerら（2010）のコンセンサス声明は、従来の核型分析の解像度以下で臨床的に関連する欠失と重複を検出できるという理由から、説明のつかない発達障害または先天性異常に対する第一選択の臨床検査として染色体マイクロアレイを推奨しています。

History

染色体バンディングによって相同染色体間でセグメントを照合できるようになると、視認可能な欠失と重複が認識されるようになりましたが、2000年代にアレイベースの方法によってその現象の規模は一変し、コピー数多様性がゲノム全体に広く存在することが明らかになりました。Alkanらは、連続する技術が検出可能なサイズ範囲をメガベーススケールの顕微鏡的変化から小さなサブミクロン変異までどのように拡大したかをレビューしました。

Key figures

• James R. Lupski
• Evan E. Eichler
• Stephen J. Elledge

Seminal works

• hastings-2009
• alkan-2011
• davoli-2013

Frequently asked questions

なぜ欠失と重複は不均衡型再配列と見なされるのですか？

これらは遺伝物質の総量を変化させるためです。欠失はセグメントを除去し、重複は余分なコピーを追加するため、遺伝子用量を変化させます。これが不均衡型再配列の定義上の特徴です。

同じサイズの欠失または重複が、異なる領域で異なる影響を与えるのはなぜですか？

その影響は、影響を受けるセグメント内の遺伝子とその用量感受性に依存します。ハプロ不全またはトリプロ感受性遺伝子に富む領域は表現型を生じますが、遺伝子に乏しい領域や用量耐性のある領域では、ほとんどまたは全く影響がない場合があります。