疾患病態の分子基盤
疾患病態の分子基盤とは、遺伝子、タンパク質、シグナル伝達経路レベルでの変化が、疾患を特徴づける構造的および機能的異常をどのように引き起こすかを研究する学問分野です。これは、分子病変（変異、エピジェネティックな変化、異常なタンパク質）と、病理学者や臨床医が観察する細胞および組織レベルの表現型を結びつけ、分子病理学の概念的基盤を提供します。
Definition
分子病態とは、原因となる遺伝的またはエピジェネティックな変化から、タンパク質機能とシグナル伝達の障害を経て、疾患を構成する細胞機能不全と組織変化に至る一連の分子事象を指します。
Scope
この分野では、ヒトの疾患全体にわたって繰り返し現れる主要な分子テーマ、すなわち、癌を促進する遺伝子の獲得または喪失、遺伝的不安定性を生み出すゲノム維持システム、遺伝子発現を制御する調節およびエピジェネティックなメカニズム、そして病原性メカニズムを特に明確に明らかにする遺伝性単一遺伝子症候群および癌素因症候群について読者に提示します。これは参照のための概要であり、詳細な扱いは個々のトピックに委ねられています。
Sub-topics
Core questions
- 遺伝子またはタンパク質の分子病変は、どのように疾患表現型に変換されるのでしょうか？
- どのような種類の分子変化（癌遺伝子活性化、腫瘍抑制遺伝子喪失、ゲノム不安定性、エピジェネティックな調節異常）が疾患全体にわたって繰り返し現れるのでしょうか？
- 遺伝性変異は、その病原性結果において、後天性（体細胞）変異とどのように異なるのでしょうか？
- 分子メカニズムの理解は、分類とバイオマーカーの発見にどのように役立つのでしょうか？
Key concepts
- ドライバー変異とパッセンジャー変異
- 生殖細胞系列変異と体細胞変異
- 遺伝子型-表現型関係
- 機能喪失型病変と機能獲得型病変
- シグナル伝達経路の調節異常
- 疾患の分子分類
Key theories
- 癌の特性（Hallmarks of cancer）
- ハナハンとワインバーグは、癌細胞の多様な遺伝子型が、獲得された少数の機能的能力（持続的な増殖シグナル、増殖抑制からの回避、細胞死への抵抗性、複製不死化、血管新生、浸潤/転移）に収束すると提唱し、悪性腫瘍の分子病態の組織化された枠組みを提供しました。
- 体細胞変異と癌ゲノムランドスケープ
- 大規模なシーケンシングにより、癌はゲノムの疾患として再定義されました。この疾患では、多くの「パッセンジャー」変化の中に比較的少数の「ドライバー」変化が存在し、選択的な増殖優位性を与えることで、疾患を引き起こす変異と偶発的な変異を区別します。
Mechanisms
疾患は、分子レベルの変化が遺伝子産物の量、構造、または調節を変化させ、細胞機能を障害する方法で生じます。原癌遺伝子の活性化変化と腫瘍抑制遺伝子の不活性化変化は、制御されない増殖を促進します。DNA修復およびゲノム維持システムの機能不全は、そのような変化の蓄積を加速させます。エピジェネティックな調節異常は、配列を変化させることなく遺伝子をサイレンシングまたは活性化します。そして、遺伝性変異は、組織全体にわたる疾患への素因となることがあります。これらの経路全体に共通する原則は、明確な分子病変がシグナル伝達ネットワークを介して伝播し、疾患として認識される細胞および組織の表現型を生み出すということです。
Clinical relevance
分子病態の理解は、腫瘍および遺伝性疾患の分子分類、バイオマーカーの合理的な選択、ならびに病理学および臨床検査医学における遺伝子検査の解釈の基礎となります。この項目は、教育および参照目的で、分子メカニズムが疾患表現型をどのように生成するかを記述するものであり、個人の診断や治療の指針ではありません。
History
分子病理学は、分子生物学の技術（組換えDNA、シーケンシング、そして後のハイスループットゲノミクス）が、疾患を説明するという長年の病理学的プロジェクトに応用されるにつれて出現しました。癌の特性（hallmarks of cancer）の明確化（2000年、2011年改訂）と癌ゲノムランドスケープのマッピング（2013年）は、現在では腫瘍学と遺伝性疾患の両方に及ぶ、メカニズム中心の病態観を確立しました。
Key figures
- Robert Weinberg
- Douglas Hanahan
- Bert Vogelstein
- Kenneth Kinzler
Related topics
Seminal works
- hanahan-weinberg-2000
- hanahan-weinberg-2011
- vogelstein-2013
Frequently asked questions
- 「疾患の分子基盤」とは何を意味しますか？
- これは、疾患に見られる細胞および組織の異常を引き起こす根底にある遺伝的、エピジェネティック、およびタンパク質レベルの変化を指し、分子病変と観察される表現型を結びつけます。
- 生殖細胞系列変異は体細胞変異とどのように異なりますか？
- 生殖細胞系列変異は遺伝性であり、すべての細胞に存在するため、個体全体を疾患に罹患させる可能性がありますが、体細胞変異は生涯の間に特定の細胞で獲得され、その子孫に限定されます。