疾患における遺伝子発現制御とエピジェネティクス

遺伝子発現制御は、遺伝子がいつ、どの程度の強度で転写および翻訳されるかを決定し、エピジェネティック機構は、DNAメチル化、ヒストン修飾、クロマチンリモデリングといった、遺伝可能で配列非依存的な変化であり、その制御を助けるものである。疾患は、DNAの変異だけでなく、基礎となる配列を変化させることなく、保護遺伝子を沈黙させたり、有害な遺伝子を活性化させたりする調節の異常からも生じ得る。

Definition

遺伝子発現制御とは、遺伝子産物の産生を制御する一連のプロセスであり、エピジェネティクスとは、DNAメチル化やヒストン修飾のように、DNA配列の変更なしに生じる遺伝子活性の遺伝可能な変化を研究する学問分野である。

Scope

このトピックでは、遺伝子発現制御の主要な層、中心的なエピジェネティック機構とその発生および疾患における役割、ならびに異常なDNAメチル化とクロマチン変化が癌やその他の病態にどのように寄与するかについて扱う。これは分子病理学の参照情報であり、臨床的または治療的なガイダンスを構成するものではない。

Core questions

• 遺伝子発現が調節される主要なレベルは何か？
• DNAメチル化やヒストン修飾などのエピジェネティックマークは、転写にどのように影響するか？
• エピジェネティックな調節不全は、癌やその他の疾患にどのように寄与するか？
• 病因において、エピジェネティックな変化は遺伝的変異とどのように区別されるか？

Key concepts

• 転写および転写後調節
• DNAメチル化（CpGアイランド）
• ヒストン修飾とクロマチンリモデリング
• プロモーターの過剰メチル化と遺伝子サイレンシング
• 全体的な低メチル化
• 非コードRNAによる調節

Key theories

癌におけるエピジェネティックな調節不全

癌細胞は、エピジェネティックな変化の典型的なパターンを示す。すなわち、全体的な低メチル化と、腫瘍抑制遺伝子を沈黙させるプロモーターの過剰メチル化、およびヒストン修飾の障害が同時に見られ、エピジェネティックな変化が遺伝的変異を補完する悪性化への経路を確立している。

Mechanisms

遺伝子発現は、クロマチンアクセシビリティ、転写因子結合、転写、RNAプロセシングと安定性、翻訳など、いくつかのレベルで制御されている。エピジェネティック機構がこの文脈の多くを設定する。CpGに富むプロモーターにおけるDNAメチル化は通常、転写を抑制し、ヒストン修飾はクロマチンを活性または不活性としてマークし、クロマチンリモデリング複合体はヌクレオソームを再配置して調節領域を露出または隠蔽する。非コードRNAはさらなる調節層を加える。疾患においては、この制御が破綻することがあり、例えば、過剰メチル化が腫瘍抑制遺伝子を沈黙させる一方で、ゲノム全体の低メチル化とヒストン修飾の変化が正常な発現プログラムを不安定化させ、その結果、細胞はDNA配列に変化がないにもかかわらず、疾患を駆動する挙動を獲得することがある。

Clinical relevance

エピジェネティックおよび発現パターンは、腫瘍の分子サブタイピングや、病理学および臨床検査医学におけるメチル化および発現アッセイの解釈に情報を提供する。この項目は、教育的な参照のためにメカニズムを説明するものであり、個人の検査や治療を指示するものではない。

History

DNAメチル化とクロマチン構造が遺伝子活性を調節するという認識は20世紀後半を通じて成熟し、プロモーターの過剰メチル化が腫瘍抑制遺伝子を沈黙させるという実証は、エピジェネティクスを癌の病因に明確に位置づけた。エピジェネティック制御の分子学的特徴の統合と癌におけるエピジェネティクスのレビューは、分子病理学の分野を確立した。

Key figures

• Manel Esteller
• C. David Allis
• Thomas Jenuwein
• Adrian Bird

Seminal works

• esteller-2008
• hanahan-weinberg-2011

Frequently asked questions

エピジェネティクスは遺伝学とどう違うのか？

遺伝学はDNA配列そのものに関わるのに対し、エピジェネティクスは、DNAメチル化やヒストン修飾のように、配列を変化させることなく遺伝子のオン/オフを切り替える、遺伝子活性の遺伝可能な変化に関わる。

エピジェネティックな変化は癌を引き起こす可能性があるか？

腫瘍抑制遺伝子を沈黙させるメチル化のようなエピジェネティックな調節不全は、活性化される遺伝子を変化させることにより、遺伝的変異とともに癌に寄与する可能性がある。