Résistance aux antifongiques et aux antiviraux
La résistance aux antifongiques et aux antiviraux correspond à la perte de sensibilité des champignons et des virus aux médicaments utilisés pour les traiter. Elle représente le versant non bactérien de la résistance aux antimicrobiens : à mesure que les agents antifongiques et antiviraux sont utilisés plus largement en médecine et, pour certains composés, en agriculture, les populations fongiques et virales développent des mécanismes qui atténuent ou abolissent l'activité des médicaments, réduisant ainsi les options thérapeutiques déjà limitées pour les infections fongiques invasives et les infections virales chroniques.
Definition
La résistance aux antifongiques et aux antiviraux fait référence à des réductions génétiquement ou phénotypiquement déterminées de la sensibilité des organismes fongiques ou viraux aux agents antifongiques ou antiviraux, de sorte que les concentrations de médicament atteignables chez l'hôte n'inhibent plus de manière fiable le pathogène.
Scope
Ce domaine présente au lecteur la résistance dans deux mondes microbiens distincts qui partagent un cadre conceptuel avec la résistance bactérienne mais diffèrent biologiquement. Il couvre la résistance de Candida aux azolés et les mécanismes moléculaires de la résistance aux antifongiques du côté fongique, ainsi que la résistance aux médicaments antiviraux dans la grippe et le VIH du côté viral. Il traite le sujet comme un domaine de référence au sein de la résistance aux antimicrobiens et de la microbiologie, et non comme un guide pour la sélection ou la posologie des traitements.
Sub-topics
Core questions
- En quoi la résistance aux antifongiques et aux antiviraux ressemble-t-elle et diffère-t-elle de la résistance antimicrobienne bactérienne ?
- Quelles pressions sélectives – cliniques et, pour les champignons, agricoles – sont à l'origine de l'émergence de la résistance ?
- Pourquoi le nombre limité de classes de médicaments et les cibles moléculaires partagées rendent-ils la résistance particulièrement importante pour les infections fongiques et virales ?
Key concepts
- Altération de la cible médicamenteuse
- Efflux médicamenteux
- Surexpression de la cible
- Pression sélective due à l'utilisation d'antimicrobiens
- Résistance croisée au sein d'une classe de médicaments
- Concentration minimale inhibitrice et seuils cliniques
- Tests génotypiques de résistance pour les virus
- Armamentarium antifongique et antiviral limité
Mechanisms
La résistance émerge par les mêmes grandes stratégies à travers les règnes microbiens, mais via une biologie spécifique à chaque règne. Chez les champignons, les voies dominantes sont l'altération ou la surexpression de la cible médicamenteuse (pour les azolés, l'enzyme de biosynthèse de l'ergostérol Erg11/Cyp51) et l'augmentation de l'efflux médicamenteux via les transporteurs membranaires ; la résistance aux échinocandines résulte de mutations dans les gènes FKS codant la cible de la glucane synthase (Fisher 2018 ; Perlin 2017). Chez les virus, la réplication sujette aux erreurs génère diverses quasi-espèces, et la pression médicamenteuse sélectionne les variants porteurs de mutations de résistance dans l'enzyme ou la protéine ciblée – par exemple, des modifications de la neuraminidase ou de la polymérase dans la grippe et des modifications de la transcriptase inverse, de la protéase ou de l'intégrase dans le VIH (De Clercq 2016). Étant donné que les agents antifongiques et antiviraux agissent sur un petit nombre de cibles conservées, la résistance à un membre d'une classe confère souvent une résistance croisée à d'autres.
Clinical relevance
La résistance chez les champignons et les virus est importante car les options thérapeutiques sont initialement limitées : seule une poignée de classes d'antifongiques existe, et plusieurs infections virales chroniques dépendent d'une thérapie suppressive à vie. Lorsque la résistance émerge, les cliniciens peuvent se retrouver avec des agents plus toxiques, moins efficaces, ou sans aucune alternative. Ce domaine décrit comment une telle résistance apparaît et est détectée ; il caractérise le problème au niveau populationnel et mécanistique et n'est pas une source de recommandations diagnostiques ou thérapeutiques pour les patients individuels.
Epidemiology
Les infections fongiques invasives telles que la candidémie entraînent une mortalité élevée, et l'émergence d'espèces résistantes aux azolés et intrinsèquement résistantes a remodelé leur épidémiologie (Kullberg 2015 ; Perlin 2017). La résistance aux antifongiques est de plus en plus reconnue comme un problème de santé unique (One Health), l'exposition environnementale aux azolés agricoles étant impliquée dans l'émergence d'Aspergillus résistant (Fisher 2018). Du côté viral, la résistance médicamenteuse transmise et acquise façonne la réponse mondiale au VIH et la surveillance des antiviraux de la grippe (De Clercq 2016).
History
La chimiothérapie antivirale et antifongique a mûri plus tardivement que la thérapie antibactérienne, et la résistance a été documentée peu après l'entrée en usage généralisé de chaque nouvelle classe. L'expansion des antifongiques triazolés à partir des années 1990, l'introduction des échinocandines dans les années 2000, et les vagues successives de médicaments antiviraux au cours du dernier demi-siècle ont chacune apporté leurs propres phénotypes de résistance, ce qui a conduit à la consolidation de la résistance aux antifongiques et aux antiviraux en tant que composantes reconnues du programme plus large de lutte contre la résistance aux antimicrobiens (De Clercq 2016 ; Fisher 2018).
Debates
- Dans quelle mesure l'utilisation agricole des azolés est-elle un moteur de la résistance clinique aux antifongiques ?
- L'exposition environnementale aux fongicides azolés agricoles est impliquée dans l'émergence de champignons résistants aux azolés qui infectent ensuite les humains, mais la quantification de cette contribution par rapport à l'utilisation clinique des médicaments reste une question active, abordée dans une perspective « Une seule santé » (One Health).
Key figures
- David S. Perlin
- Matthew C. Fisher
- Erik De Clercq
- Bart Jan Kullberg
Related topics
Seminal works
- fisher-2018
- perlin-2017
- declercq-2016
- kullberg-2015
Frequently asked questions
- En quoi la résistance aux antifongiques et aux antiviraux diffère-t-elle de la résistance aux antibiotiques ?
- Le concept est le même – perte de sensibilité aux médicaments sous pression sélective – mais la biologie diffère. Les champignons sont des eucaryotes avec leurs propres cibles médicamenteuses telles que la synthèse de l'ergostérol et la glucane synthase, tandis que les virus dépendent des cellules hôtes et évoluent rapidement en quasi-espèces ; ainsi les mécanismes de résistance et les outils diagnostiques diffèrent de ceux utilisés pour les bactéries.
- Pourquoi la résistance non bactérienne est-elle considérée comme particulièrement grave ?
- Parce que le nombre de classes de médicaments antifongiques et antiviraux est faible et que plusieurs affections nécessitent une thérapie prolongée ou à vie, la perte d'une seule option peut réduire considérablement les choix disponibles pour gérer une infection fongique invasive ou une infection virale chronique.