Mécanismes de résistance aux antifongiques

Les mécanismes de résistance aux antifongiques sont les stratégies moléculaires et cellulaires par lesquelles les champignons échappent à l'activité des médicaments antifongiques. Étant donné que les principales classes d'antifongiques agissent sur un petit ensemble de cibles conservées – l'ergostérol et sa biosynthèse, la glucane synthase de la paroi cellulaire fongique et la synthèse des acides nucléiques – la résistance apparaît généralement par l'altération de ces cibles, l'augmentation de leur production ou le pompage du médicament hors de la cellule.

Definition

Les mécanismes de résistance aux antifongiques sont les changements héréditaires ou adaptatifs – incluant la mutation de l'enzyme cible, la surexpression de la cible, l'efflux de médicaments et la tolérance associée aux biofilms – qui réduisent la susceptibilité des champignons aux agents antifongiques.

Scope

Ce sujet explique les principales voies biochimiques et génétiques de la résistance aux antifongiques, organisées par classe de médicaments, et leur lien avec l'arsenal antifongique limité. Il s'agit d'une référence en microbiologie axée sur les mécanismes. Un nœud rédigé séparément sur les mécanismes de résistance aux antifongiques au sein du sous-domaine de la mycologie est lié en tant que voisin ; cette entrée encadre les mêmes mécanismes dans le domaine de la résistance aux antimicrobiens.

Core questions

• Comment chaque classe majeure d'antifongiques devient-elle sujette à la résistance ?
• Pourquoi l'altération de la cible, la surexpression de la cible et l'efflux sont-ils des thèmes récurrents à travers les classes de médicaments ?
• Quelle est la différence entre la résistance, la tolérance et la persistance chez les champignons ?

Key concepts

• Mutation et surexpression de la cible ERG11/Cyp51 (azolés)
• Pompes d'efflux de médicaments (transporteurs ABC et MFS)
• Mutations des gènes FKS (échinocandines)
• Teneur réduite en ergostérol (polyènes)
• Perte d'activation ou d'absorption de la flucytosine
• Tolérance associée aux biofilms
• Résistance croisée et multirésistance
• Sélection environnementale de la résistance

Mechanisms

Pour les azolés, la résistance provient principalement de mutations ponctuelles et de la surexpression de ERG11 (codant la lanostérol 14-alpha-déméthylase cible, Cyp51), ainsi que de la régulation positive des transporteurs d'efflux ABC et MFS qui diminuent les niveaux intracellulaires de médicament (Perlin 2017). Pour les échinocandines, la résistance est principalement due à des mutations dans les gènes FKS1/FKS2 codant la bêta-1,3-glucane synthase cible. La résistance aux polyènes est relativement rare et est associée à une réduction ou une altération de l'ergostérol dans la membrane, le stérol liant les polyènes. La résistance à la flucytosine résulte de la perte des enzymes qui absorbent ou activent le médicament. Les biofilms ajoutent une couche de tolérance phénotypique indépendante de ces changements génétiques. Chez Aspergillus fumigatus, les mutations caractéristiques de Cyp51A liées à l'exposition environnementale aux azolés illustrent comment la sélection en dehors du cadre clinique peut façonner la résistance clinique (Verweij 2016 ; Fisher 2018).

Clinical relevance

La compréhension des mécanismes de résistance est fondamentale pour les tests de susceptibilité, la surveillance et l'interprétation des directives de traitement, car le mécanisme présent détermine quelles classes de médicaments restent actives (Patterson 2016 ; Perlin 2017). Cette entrée explique ces mécanismes à titre de référence ; elle ne fournit pas de posologie ni de conseils de traitement individualisés.

Epidemiology

L'impact clinique de ces mécanismes est le plus visible chez Aspergillus fumigatus résistant aux azolés et dans la résistance aux échinocandines et aux azolés chez les espèces de Candida, l'exposition environnementale aux azolés étant reconnue comme un facteur de l'infection par des moisissures résistantes (Fisher 2018 ; Verweij 2016). Le nombre limité de classes d'antifongiques rend chaque mécanisme de résistance disproportionnellement conséquent (Roemer 2014).

History

À mesure que les triazoles, puis les échinocandines, sont entrés en usage clinique, la base moléculaire de la résistance à chaque classe a été progressivement définie – mutations cibles et efflux pour les azolés, mutations FKS pour les échinocandines – et la découverte de la résistance aux azolés sélectionnée par l'environnement chez Aspergillus fumigatus a recadré la résistance aux antifongiques comme un problème de santé unique (One Health) (Verweij 2016 ; Fisher 2018).

Debates

L'utilisation environnementale d'azolés sélectionne-t-elle des mécanismes de résistance cliniquement importants ?

La résistance aux azolés médiatisée par Cyp51A chez Aspergillus fumigatus a été liée aux fongicides azolés agricoles, soulevant un débat sur la mesure dans laquelle la sélection environnementale, par opposition à la sélection chez l'hôte pendant la thérapie, explique la résistance clinique.

Key figures

• David S. Perlin
• Paul E. Verweij
• Matthew C. Fisher
• Damian J. Krysan

Seminal works

• perlin-2017
• fisher-2018
• roemer-2014

Frequently asked questions

Quel est le mécanisme le plus courant de résistance aux azolés chez les champignons ?

La résistance aux azolés est le plus souvent due à des mutations et à la surexpression de l'enzyme cible ERG11/Cyp51, associées à un efflux accru de médicaments, ce qui réduit collectivement l'efficacité avec laquelle le médicament inhibe la synthèse de l'ergostérol.

En quoi ce nœud diffère-t-il du nœud de mycologie portant un nom similaire ?

Un nœud distinct sur les mécanismes de résistance aux antifongiques se trouve dans le sous-domaine de la mycologie ; ce nœud couvre les mêmes mécanismes mais est placé dans le domaine de la résistance aux antimicrobiens et lui est lié en tant que voisin plutôt que d'être dupliqué.