Agents antifongiques et résistance
Les agents antifongiques sont les médicaments utilisés pour traiter les infections causées par des champignons, et la résistance aux antifongiques est la perte d'activité médicamenteuse correspondante qui survient lorsque les champignons acquièrent ou expriment des mécanismes qui neutralisent ces agents. Ensemble, ils constituent un domaine de la mycologie médicale compact mais aux enjeux considérables, car la biologie eucaryote que les champignons partagent avec leurs hôtes humains offre comparativement peu de cibles médicamenteuses sélectivement toxiques.
Definition
Les agents antifongiques sont des composés qui inhibent ou tuent sélectivement les champignons en ciblant des structures ou des voies spécifiques aux champignons, principalement l'ergostérol de la membrane fongique ou le bêta-glucane de la paroi cellulaire fongique. La résistance aux antifongiques est la susceptibilité réduite d'un champignon à un médicament auquel il était, ou serait censé être, sensible.
Scope
Ce domaine oriente le lecteur vers les principales classes de médicaments antifongiques (azoles, polyènes, échinocandines et antimétabolites), les cibles moléculaires qu'ils exploitent, les mécanismes par lesquels les champignons deviennent résistants, ainsi que les considérations pharmacocinétiques et de toxicité qui déterminent le comportement de ces médicaments. Il s'agit d'un aperçu de référence sur la compréhension et l'étude des agents et de la résistance, et non d'un guide clinique pour la prescription.
Sub-topics
Core questions
- Quelles cibles spécifiques aux champignons permettent à un médicament de nuire au champignon tout en épargnant l'hôte humain ?
- Par quels mécanismes moléculaires les champignons résistent-ils à chaque classe d'antifongiques ?
- Pourquoi l'arsenal antifongique est-il tellement plus restreint que l'arsenal antibactérien ?
- Comment la pharmacocinétique et la toxicité limitent-elles l'utilisation des médicaments antifongiques ?
Key concepts
- L'ergostérol comme cible commune des azoles et des polyènes
- La bêta-(1,3)-glucane synthase comme cible des échinocandines
- Toxicité sélective chez un pathogène eucaryote
- Activité fongistatique versus fongicide
- Altération de la cible, surexpression de la cible et efflux comme voies de résistance
- Concentration minimale inhibitrice (CMI) et points de rupture
- Espèces multirésistantes émergentes
Mechanisms
La plupart des antifongiques cliniquement importants exploitent l'une des deux caractéristiques spécifiques aux champignons. Les azoles et les polyènes agissent tous deux sur l'ergostérol, le stérol principal de la membrane fongique : les azoles inhibent sa biosynthèse (l'enzyme lanostérol 14-alpha-déméthylase, codée par ERG11/CYP51), tandis que les polyènes tels que l'amphotéricine B se lient directement à l'ergostérol et perturbent la membrane. Les échinocandines, quant à elles, inhibent la bêta-(1,3)-glucane synthase, entravant la construction de la paroi cellulaire, tandis que l'antimétabolite flucytosine interfère avec la synthèse des acides nucléiques fongiques. La résistance apparaît par l'altération ou la surexpression de la cible médicamenteuse, la régulation positive des pompes d'efflux qui expulsent les azoles, et les réponses adaptatives au stress ; ces mécanismes sont examinés pour l'ensemble des classes de médicaments par Ghannoum et Rice (1999) et Cowen et collaborateurs (2014).
Clinical relevance
La compréhension des classes d'antifongiques et de la résistance est fondamentale pour le diagnostic, la surveillance et l'étude des infections fongiques invasives, ainsi que pour l'interprétation des tests de sensibilité. L'étroitesse du répertoire antifongique et la propagation des organismes résistants confèrent à ce domaine une importance croissante pour la santé publique ; le contenu présenté ici décrit la compréhension des agents et de leur échec, et ne constitue pas une base pour les décisions individuelles de prescription ou de dosage.
Epidemiology
La résistance aux antifongiques est une préoccupation mondiale croissante : des espèces résistantes aux azoles comme Aspergillus fumigatus et des espèces multirésistantes telles que Candida auris se sont propagées dans de multiples régions, et la résistance complique désormais la prise en charge de la candidose invasive et de l'aspergillose (Perlin et al., 2017). Le nombre limité de classes de médicaments amplifie l'impact de la résistance dans l'une d'entre elles.
History
La thérapie antifongique a débuté au milieu du XXe siècle avec l'amphotéricine B et la flucytosine, s'est considérablement développée avec l'introduction des triazoles dans les années 1980 et 1990, et a vu l'arrivée des échinocandines au tournant du siècle. À mesure que l'utilisation s'est généralisée, la résistance a suivi, et la synthèse des mécanismes à travers les classes par Ghannoum et Rice (1999) a marqué la maturation de la pharmacologie antifongique en tant que domaine cohérent.
Key figures
- Mahmoud Ghannoum
- Leah Cowen
- David Perlin
- Dominique Sanglard
- Russell Lewis
Related topics
Seminal works
- ghannoum-rice-1999
- cowen-2014
- perlin-2017
Frequently asked questions
- Pourquoi y a-t-il si peu de classes de médicaments antifongiques par rapport aux antibiotiques ?
- Les champignons sont des eucaryotes et partagent une grande partie de leur biologie cellulaire avec les cellules humaines ; il existe donc relativement peu de structures ou de voies qu'un médicament peut cibler chez le champignon sans nuire également à l'hôte. Cela réduit le champ d'action à une poignée de cibles sélectivement toxiques, principalement l'ergostérol, un stérol de la membrane fongique, et le bêta-glucane, un polymère de la paroi cellulaire.
- Quelle est la différence entre un agent antifongique et la résistance aux antifongiques ?
- Un agent antifongique est un médicament qui inhibe ou tue les champignons ; la résistance aux antifongiques est la susceptibilité réduite d'un champignon à un tel médicament, survenant lorsque l'organisme acquiert ou exprime des mécanismes qui atténuent l'effet du médicament.