Mécanismes de résistance aux antifongiques

Les mécanismes de résistance aux antifongiques désignent les stratégies moléculaires par lesquelles les champignons survivent à l'exposition à des médicaments censés les inhiber ou les tuer. Le répertoire antifongique étant restreint, la perte d'une classe thérapeutique due à la résistance entraîne des conséquences considérables. Un ensemble récurrent de mécanismes — altération des cibles, surexpression des cibles, efflux de médicaments et réponses adaptatives au stress — se manifeste de manière transversale à travers les différentes classes de médicaments.

Definition

La résistance aux antifongiques est la susceptibilité réduite d'un champignon à un agent antifongique auquel il était, ou aurait été censé être, sensible. Les mécanismes sont les changements moléculaires et physiologiques — modification de la cible, surexpression de la cible, efflux de médicaments, contournement de voie et réponses adaptatives au stress — qui produisent cette susceptibilité réduite.

Scope

Cette entrée couvre les principales catégories de résistance aux antifongiques : l'altération de la cible du médicament, la surexpression de la cible, l'efflux actif, les voies de contournement et de réponse au stress, et la tolérance associée aux biofilms, ainsi que la distinction entre résistance intrinsèque et acquise. Il s'agit d'une description de référence du fonctionnement de la résistance, et non d'une directive clinique.

Core questions

• Quelle est la différence entre la résistance intrinsèque et la résistance acquise ?
• Comment une mutation ponctuelle de la cible réduit-elle la liaison du médicament à travers une classe ?
• Pourquoi les pompes d'efflux sont-elles particulièrement importantes pour les azolés ?
• Comment les réponses au stress et les biofilms produisent-ils une tolérance distincte de la résistance classique ?

Key concepts

• Résistance intrinsèque versus acquise
• Altération de la cible (mutations ERG11/CYP51 et FKS)
• Surexpression de la cible
• Régulation positive des pompes d'efflux (transporteurs ABC et MFS)
• Voies de contournement et compensatoires
• Signalisation de la réponse au stress par Hsp90 et la calcineurine
• Tolérance associée aux biofilms
• Multirésistance

Mechanisms

La résistance émerge à travers un répertoire récurrent de mécanismes catalogués à travers les classes de médicaments par Cowen et coll. (2014) et par Ghannoum et Rice (1999). L'altération de la cible — mutations ponctuelles dans ERG11/CYP51 pour les azolés ou dans les gènes FKS pour les échinocandines — diminue la liaison du médicament. La surexpression de la cible augmente la quantité d'enzyme que le médicament doit inhiber. La régulation positive des transporteurs d'efflux (pompes de la superfamille ABC (ATP-binding-cassette) et MFS (major-facilitator-superfamily)) expulse les azolés avant qu'ils n'agissent et constitue une cause majeure de résistance aux azolés. Au-delà de ces mécanismes, les champignons peuvent réorganiser la biosynthèse des stérols pour contourner l'étape bloquée, et les circuits de réponse au stress centrés sur la chaperonne Hsp90 et la phosphatase calcineurine protègent la cellule contre le stress médicamenteux, stabilisant ainsi les phénotypes de résistance. Les biofilms confèrent une tolérance supplémentaire, largement non génétique. La résistance peut être intrinsèque à une espèce ou acquise sous pression médicamenteuse.

Clinical relevance

Connaître le mécanisme sous-jacent à un phénotype résistant éclaire la manière dont la susceptibilité est testée et interprétée, et pourquoi certaines espèces sont plus difficiles à traiter. L'émergence d'organismes multirésistants fait de ces mécanismes une priorité de santé publique (Perlin et al., 2017). Cette entrée décrit comment la résistance apparaît et est étudiée ; elle ne constitue pas une base pour la sélection d'une thérapie chez un patient individuel.

Epidemiology

La résistance est inégalement répartie entre les espèces et les classes de médicaments. La résistance aux azolés chez Aspergillus fumigatus et les espèces de Candida est de plus en plus signalée dans le monde entier, et l'émergence de Candida auris — fréquemment résistant à plusieurs classes d'antifongiques et capable de transmission associée aux soins de santé — a accentué les préoccupations concernant la multirésistance aux antifongiques chez les champignons (Jeffery-Smith et al., 2018).

History

À mesure que l'utilisation des antifongiques s'est étendue à partir des années 1980, la résistance a suivi chaque classe à son tour, et le domaine est passé de la description des échecs thérapeutiques à la dissection de leur base moléculaire. La synthèse inter-classes de Ghannoum et Rice (1999) et la revue mécanistique ultérieure de Cowen et coll. (2014) marquent ce changement, et l'apparition de Candida auris multirésistant vers les années 2010 a recadré la résistance aux antifongiques comme une menace mondiale émergente.

Debates

Comment distinguer la résistance de la tolérance chez les champignons ?

La résistance classique reflète une augmentation stable de la concentration inhibitrice, tandis que la tolérance permet à une sous-population de survivre au-dessus de cette concentration sans véritable changement de la CMI ; la distinction entre les deux, et l'évaluation de leur poids clinique, est une question méthodologique active.

Key figures

• Leah Cowen
• Dominique Sanglard
• David Perlin
• P. David Rogers
• Mahmoud Ghannoum

Seminal works

• ghannoum-rice-1999
• cowen-2014

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre la résistance intrinsèque et la résistance acquise aux antifongiques ?

La résistance intrinsèque est une propriété naturelle d'une espèce qui la rend insensible à un médicament dès le départ, quelle que soit l'exposition antérieure. La résistance acquise se développe chez un organisme auparavant sensible par un changement génétique sélectionné sous pression médicamenteuse.

Pourquoi les pompes d'efflux sont-elles si importantes dans la résistance aux azolés ?

Les pompes d'efflux transportent activement le médicament hors de la cellule fongique avant qu'il n'atteigne son enzyme cible. La régulation positive de ces transporteurs ABC et de la superfamille des facilitateurs majeurs (major-facilitator-superfamily) diminue la concentration intracellulaire du médicament et est l'un des moyens les plus courants par lesquels les champignons deviennent résistants aux azolés.