Résistance antivirale chez la grippe et le VIH

La résistance antivirale chez la grippe et le VIH est la perte de sensibilité de ces virus aux médicaments qui les ciblent. Ces deux virus se répliquent rapidement et avec une faible fidélité, générant des populations diverses à partir desquelles la pression médicamenteuse sélectionne les variants résistants – chez la grippe, des mutations dans les cibles de la neuraminidase ou de la polymérase, et chez le VIH, des mutations au niveau de la transcriptase inverse, de la protéase et de l'intégrase. Ce sont les deux exemples didactiques classiques de résistance antivirale.

Definition

La résistance antivirale chez la grippe et le VIH fait référence à des réductions génétiquement codées de la sensibilité virale aux médicaments antiviraux ou antirétroviraux, apparaissant lorsque des mutations de résistance dans la protéine cible du médicament sont sélectionnées sous pression médicamenteuse.

Scope

Ce sujet utilise la grippe et le VIH pour illustrer comment la résistance antivirale apparaît, est détectée et est gérée conceptuellement au niveau d'une population. Il couvre les cibles des principales classes de médicaments, les mutations qui confèrent la résistance, et la distinction entre résistance transmise et acquise. Il s'agit d'une référence en microbiologie et en résistance aux antimicrobiens, non d'un guide pour la sélection d'une thérapie antivirale.

Core questions

• Pourquoi la réplication sujette aux erreurs et les grandes tailles de population rendent-elles la grippe et le VIH sujets à la résistance ?
• Quelles cibles médicamenteuses et mutations sont à l'origine de la résistance dans chaque virus ?
• Quelle est la différence entre la résistance aux médicaments transmise (primaire) et acquise (secondaire) ?

Key concepts

• Quasispecies virales et mutation sous sélection
• Résistance aux inhibiteurs de la neuraminidase (ex. H275Y)
• Résistance à l'adamantane (canal ionique M2)
• Résistance aux inhibiteurs de la transcriptase inverse, de la protéase et de l'intégrase
• Résistance aux médicaments transmise versus acquise
• Test de résistance génotypique
• Thérapie combinée et barrière génétique à la résistance
• Observance du traitement et sélection de la résistance

Mechanisms

La grippe et le VIH se répliquent tous deux avec une faible fidélité et produisent un nombre énorme de descendants, de sorte que les variants préexistants et nouvellement apparus sont abondants ; les médicaments antiviraux sélectionnent alors ceux qui portent des mutations de résistance. Chez la grippe, la résistance aux inhibiteurs de la neuraminidase résulte de substitutions de la neuraminidase telles que H275Y dans le sous-type N1, tandis que les adamantanes plus anciens sont limités par une résistance généralisée au canal ionique M2 (Moscona 2005 ; De Clercq 2016). Chez le VIH, les mutations de résistance s'accumulent dans les cibles de la transcriptase inverse, de la protéase et de l'intégrase des classes de médicaments respectives ; la thérapie antirétrovirale combinée élève la barrière génétique à la résistance en exigeant de multiples mutations simultanées, c'est pourquoi les régimes multithérapeutiques et une bonne observance sont essentiels à une suppression durable (Arts 2012 ; De Clercq 2016).

Clinical relevance

La résistance détermine la manière dont les antiviraux contre la grippe sont stockés et dont les régimes antirétroviraux sont conçus et surveillés au niveau d'une population, y compris le rôle des tests de résistance dans la surveillance (De Clercq 2016 ; Arts 2012). Cette entrée explique les principes et les mécanismes à des fins de référence et d'éducation ; elle ne fournit pas de sélection de régime, de posologie ou de recommandations de traitement individualisées, qui dépendent des directives cliniques actuelles et des tests de résistance.

Epidemiology

La résistance antivirale de la grippe est apparue par vagues, y compris une saison de résistance généralisée à l'oseltamivir chez le H1N1 saisonnier avant 2009, ce qui a incité à une surveillance mondiale continue de la sensibilité aux inhibiteurs de la neuraminidase (Moscona 2005 ; De Clercq 2016). Chez le VIH, la résistance aux médicaments transmise et acquise est surveillée dans le monde entier car elle affecte la durabilité de la thérapie antirétrovirale de première ligne et le choix des régimes au niveau de la population (Arts 2012).

History

La résistance a été reconnue pour chaque classe antivirale successive à mesure qu'elle entrait en usage – les adamantanes, puis les inhibiteurs de la neuraminidase chez la grippe, et les inhibiteurs de la transcriptase inverse, de la protéase et de l'intégrase chez le VIH. Le passage de la monothérapie à la thérapie antirétrovirale combinée dans les années 1990 a été largement motivé par la nécessité d'élever la barrière génétique contre la résistance aux médicaments du VIH (Arts 2012 ; De Clercq 2016).

Key figures

• Anne Moscona
• Erik De Clercq
• Eric J. Arts
• Daria J. Hazuda

Seminal works

• moscona-2005
• declercq-2016
• arts-hazuda-2012

Frequently asked questions

Pourquoi la grippe et le VIH sont-ils particulièrement sujets à la résistance antivirale ?

Ces deux virus se répliquent rapidement et copient leurs génomes avec de nombreuses erreurs, produisant de grandes populations génétiquement diverses. En présence d'un médicament antiviral, les variants qui se trouvent à porter des mutations de résistance sont sélectionnés et peuvent devenir dominants.

Pourquoi le VIH est-il traité avec des combinaisons de médicaments ?

La thérapie antirétrovirale combinée cible plusieurs protéines virales à la fois, de sorte que le virus aurait besoin de multiples mutations simultanées pour s'échapper. Cette barrière génétique plus élevée, associée à une bonne observance, rend possible une suppression virale durable ; les choix de régimes spécifiques relèvent des directives cliniques, et non de cette entrée de référence.