Résistance et échappement viral aux antiviraux

Les virus se répliquent rapidement et, en particulier les virus à ARN, mutent fréquemment. Ainsi, un médicament qui supprime la majeure partie d'une population virale peut sélectionner les variants rares qui y survivent. La résistance aux antiviraux est le résultat de cette sélection : des modifications génétiques dans la protéine virale ciblée qui réduisent la liaison ou l'effet d'un médicament, permettant au virus d'échapper à la thérapie.

Definition

La résistance aux antiviraux est une réduction héréditaire de la susceptibilité d'un virus à un médicament, survenant lorsque des mutations dans la protéine cible du médicament diminuent la liaison ou l'activité du médicament et sont ensuite sélectionnées par une exposition continue au médicament, permettant au variant résistant de se répliquer malgré le traitement.

Scope

Ce sujet aborde pourquoi et comment les virus deviennent résistants aux antiviraux — le rôle des taux de mutation virale et de la diversité des populations, les mutations associées à la résistance dans les cibles médicamenteuses, la barrière génétique à la résistance, et les stratégies telles que la polythérapie qui limitent l'échappement. Il explique la biologie de la résistance, et non la manière de gérer une infection résistante chez un patient.

Core questions

• Pourquoi les virus, en particulier les virus à ARN, sont-ils sujets au développement de la résistance ?
• Comment les mutations associées à la résistance réduisent-elles l'effet d'un médicament ?
• Qu'est-ce que la barrière génétique à la résistance et pourquoi diffère-t-elle entre les médicaments ?
• Comment la polythérapie limite-t-elle l'émergence de la résistance ?
• Quel est le coût de fitness des mutations de résistance ?

Key concepts

• Taux de mutation virale et diversité des quasi-espèces
• Mutations associées à la résistance
• Sélection sous pression médicamenteuse
• Barrière génétique à la résistance
• Polythérapie (multimédicamenteuse)
• Coût de fitness de la résistance
• Résistance croisée au sein d'une classe de médicaments
• Réassortiment chez les virus segmentés

Mechanisms

Les polymérases virales sujettes aux erreurs génèrent une population diverse (une quasi-espèce) dans laquelle des variants présentant des mutations dans la cible d'un médicament peuvent préexister. L'exposition au médicament sélectionne ensuite ces variants, qui se propagent à mesure que la majorité sensible est supprimée. La barrière génétique d'un médicament reflète le nombre de mutations nécessaires pour y échapper ; les régimes de polythérapie augmentent cette barrière car un virus doit acquérir une résistance à plusieurs agents simultanément, le principe derrière la thérapie efficace du VIH décrite par Arts et Hazuda (2012). De Clercq et Li (2016) notent la résistance comme une limite récurrente dans toutes les classes d'antiviraux, et la résistance aux inhibiteurs de la neuraminidase tels que l'oseltamivir (testée par Nicholson et al., 2000) illustre l'échappement dans la grippe. Chez les virus segmentés, le réassortiment offre une voie supplémentaire vers de nouveaux génotypes qui peuvent porter la résistance, comme examiné par McDonald et al. (2016). Les mutations de résistance entraînent souvent un coût de fitness, de sorte que les variants résistants peuvent se répliquer moins efficacement en l'absence du médicament.

Clinical relevance

La résistance est une raison principale de l'échec de la thérapie antivirale et une justification clé pour les régimes de polythérapie et les tests de résistance ; la comprendre est essentiel pour interpréter pourquoi certains traitements perdent leur efficacité. Cette entrée explique la base biologique de la résistance et n'est pas un guide pour choisir ou changer de thérapie, ce qui nécessite une évaluation clinique.

History

La résistance est apparue comme un défi majeur à l'ère du VIH, où la monothérapie a été rapidement compromise par des mutations d'échappement jusqu'à ce que les régimes de polythérapie augmentent la barrière génétique, une histoire racontée par Arts et Hazuda (2012). Des dynamiques similaires dans la grippe et d'autres virus, cataloguées aux côtés du registre des médicaments approuvés par De Clercq et Li (2016), ont établi la surveillance de la résistance comme une caractéristique permanente de la pratique antivirale.

Key figures

• Erik De Clercq
• Daria Hazuda

Seminal works

• arts-hazuda-2012
• declercq-li-2016

Frequently asked questions

Pourquoi les virus développent-ils une résistance aux médicaments antiviraux ?

Les virus se répliquent rapidement et mutent fréquemment, de sorte que des variants rares présentant des modifications dans la cible du médicament peuvent survivre au traitement et se multiplier ensuite à mesure que le médicament supprime la majorité sensible, laissant le variant résistant prédominer.

Comment la polythérapie ralentit-elle la résistance ?

L'utilisation de plusieurs médicaments avec des cibles différentes signifie que le virus devrait acquérir des mutations de résistance à tous simultanément, ce qui est beaucoup moins probable que de développer une résistance à un seul médicament.