Agents Antifongiques, Antiviraux et Antiparasitaires

Ce domaine couvre la pharmacologie des agents anti-infectieux dirigés contre des pathogènes autres que les bactéries : les champignons, les virus et les parasites. Contrairement aux antibactériens, ces médicaments doivent agir contre des cibles qui sont soit eucaryotes (et donc biochimiquement proches des cellules humaines), soit entièrement dépendantes de la machinerie cellulaire de l'hôte (virus), ce qui fait de l'obtention d'une toxicité sélective le défi pharmacologique central du domaine.

Definition

Les agents antifongiques, antiviraux et antiparasitaires sont des médicaments anti-infectieux dont les cibles résident dans les pathogènes fongiques, viraux ou parasitaires, exploitant les différences biochimiques (ou les enzymes spécifiques au pathogène) entre le pathogène et l'hôte pour obtenir une toxicité sélective.

Scope

Ce domaine regroupe la chimiothérapie antifongique, antivirale et antiparasitaire en tant que cluster de référence au sein de la chimiothérapie et des antimicrobiens. Il oriente le lecteur vers les principales classes de médicaments, leurs cibles moléculaires et les problèmes de résistance qui distinguent la thérapie anti-eucaryote et antivirale de la thérapie antibactérienne. Le traitement détaillé des classes, des mécanismes et de la résistance est délégué aux quatre nœuds thématiques qui le suivent. Il s'agit d'un matériel de référence éducatif, et non d'une orientation clinique.

Sub-topics

• Classes et mécanismes des antifongiques
• Médicaments antiparasitaires : Paludisme et helminthes
• Mécanismes antiviraux et analogues nucléosidiques
• Mécanismes de Résistance chez les Pathogènes Eucaryotes

Core questions

• Pourquoi la toxicité sélective est-elle plus difficile à obtenir contre les champignons, les virus et les parasites que contre les bactéries ?
• Quelles cibles spécifiques aux pathogènes les principales classes de médicaments exploitent-elles ?
• Comment la résistance aux médicaments apparaît-elle différemment chez les pathogènes eucaryotes et chez les virus ?

Key concepts

• Toxicité sélective contre les cibles eucaryotes et virales
• L'ergostérol et la cellule fongique comme cibles médicamenteuses
• Analogues nucléosidiques et enzymes codées par le virus
• Voies métaboliques spécifiques aux pathogènes (par exemple, métabolisme de l'hème et des folates chez les parasites)
• Activité statique versus cide
• Résistance aux médicaments chez les pathogènes eucaryotes et les virus
• Latence et dépendance à l'hôte comme obstacles à la guérison

Mechanisms

Étant donné que les champignons et les parasites sont des eucaryotes, les médicaments dirigés contre eux doivent cibler des caractéristiques qui diffèrent de celles de l'hôte : le stérol spécifique aux champignons, l'ergostérol, et la paroi cellulaire fongique, ou des voies spécifiques aux parasites telles que la détoxification de l'hème et la synthèse des folates. Les antiviraux sont confrontés au problème inverse, car les virus ont peu de cibles propres ; la plupart exploitent donc des enzymes codées par le virus (polymérases, protéases, neuraminidase) ou des étapes spécifiques au virus dans le cycle de réplication, les analogues nucléosidiques et nucléotidiques étant une stratégie récurrente. Pour les trois groupes de pathogènes, l'espace cible étroit et l'adaptabilité génétique des pathogènes font de la résistance une préoccupation majeure.

Clinical relevance

Ces agents sont à la base de la prise en charge des maladies fongiques invasives, des infections virales telles que le VIH et l'hépatite, et des maladies parasitaires, y compris le paludisme et les helminthiases, qui représentent collectivement un fardeau considérable pour la santé mondiale. Ce domaine explique comment ces médicaments sont classifiés et comment ils agissent, servant de base à l'évaluation des preuves ; il ne fournit pas de posologies ni de recommandations de traitement individualisées.

Epidemiology

Les infections fongiques invasives entraînent une mortalité substantielle, en particulier chez les patients immunodéprimés, et ont été décrites comme un problème de santé mondiale sous-estimé. Le paludisme et les helminthiases transmises par le sol restent parmi les maladies parasitaires les plus répandues dans le monde, et les infections virales chroniques touchent de très larges populations, façonnant ainsi la demande pour ces classes de médicaments.

History

La chimiothérapie non antibactérienne efficace s'est développée en grande partie dans la seconde moitié du XXe siècle : les antifongiques polyènes et azolés, les premiers antiviraux analogues nucléosidiques, et le remplacement des antipaludéens plus anciens par la thérapie à base d'artémisinine. L'arrivée de la thérapie antirétrovirale combinée et des antiviraux à action directe a ensuite transformé le domaine antiviral, tandis que les échinocandines et les nouveaux azolés ont élargi les options antifongiques.

Seminal works

• deClercq-2016
• roemer-2014
• white-2014
• brown-2012

Frequently asked questions

Pourquoi les médicaments antifongiques et antiparasitaires sont-ils plus difficiles à concevoir que les antibactériens ?

Les champignons et les parasites sont des eucaryotes, ils partagent donc une grande partie de leur biochimie avec les cellules humaines ; les médicaments doivent cibler les quelques caractéristiques qui diffèrent, ce qui réduit les cibles disponibles et augmente le risque de toxicité pour l'hôte.

Qu'est-ce qui unit ces trois groupes de médicaments en un seul domaine ?

Les trois agissent contre des pathogènes non bactériens et partagent le problème central d'atteindre une toxicité sélective contre des cibles qui sont soit eucaryotes, soit dépendantes de la machinerie cellulaire de l'hôte.