Mécanismes de Résistance chez les Pathogènes Eucaryotes

Les pathogènes eucaryotes — champignons et parasites — développent une résistance aux médicaments utilisés contre eux par les mêmes grandes voies que les autres microbes : altération de la cible du médicament, élimination ou détoxification du médicament, ou amplification de la voie ciblée. Étant donné le nombre limité de classes de médicaments utilisables, la résistance chez les champignons et les parasites constitue une contrainte particulièrement sérieuse pour la thérapie et est de plus en plus reconnue comme une préoccupation mondiale en matière de santé et de sécurité alimentaire.

Definition

La résistance chez les pathogènes eucaryotes est la réduction héréditaire de la susceptibilité d'un organisme fongique ou parasitaire à un médicament, résultant de changements tels que la mutation ou la surexpression du site cible, l'augmentation de l'efflux du médicament, la réduction de l'absorption ou de l'activation, et le contournement ou l'amplification de la voie ciblée.

Scope

Ce sujet examine les mécanismes généraux par lesquels les champignons et les parasites deviennent résistants aux médicaments antifongiques et antiparasitaires, en utilisant la résistance aux azolés et aux échinocandines antifongiques, ainsi que la résistance antipaludique, comme exemples principaux. Il traite la résistance comme un phénomène biologique et pharmacologique. Il n'offre pas de conseils de traitement, d'interprétation des tests de sensibilité ou de posologie pour des cas individuels.

Core questions

• Quelles voies moléculaires produisent la résistance chez les champignons et les parasites ?
• Comment la mutation de la cible et l'efflux du médicament contribuent-ils à la résistance antifongique ?
• Pourquoi l'émergence de la résistance antifongique et antipaludique est-elle une préoccupation mondiale ?

Key concepts

• Mutation du site cible (par exemple, ERG11/CYP51 dans la résistance aux azolés, FKS dans la résistance aux échinocandines)
• Surexpression de la cible et amplification de la voie
• Pompes d'efflux de médicaments
• Absorption réduite ou activation intracellulaire altérée
• Réponses au stress et tolérance comme précurseurs de la résistance
• Sélection environnementale de la résistance
• La résistance comme contrainte étant donné le petit nombre de classes de médicaments

Mechanisms

Chez les champignons, la résistance aux azolés résulte généralement de mutations dans le gène cible ERG11/CYP51 qui réduisent la liaison du médicament, de la surexpression de cette cible, et de la régulation positive des pompes d'efflux qui diminuent la concentration intracellulaire du médicament ; la résistance aux échinocandines provient typiquement de mutations dans les gènes FKS codant pour la cible de la glucane synthase. Les voies de réponse au stress peuvent conférer une tolérance aux médicaments qui offre un point d'ancrage pour le développement de la résistance. Chez les parasites, la résistance antipaludique est apparue à plusieurs reprises par des changements qui altèrent l'accumulation du médicament ou la réponse du parasite, une susceptibilité réduite à l'artémisinine se manifestant par un ralentissement de la clairance parasitaire. Chez les pathogènes eucaryotes, les voies récurrentes sont la cible altérée ou amplifiée, la réduction de l'exposition effective au médicament (efflux, absorption, activation), et le contournement de la voie, la sélection étant entraînée par la pression médicamenteuse en milieu clinique et, pour certains champignons, en milieu environnemental.

Clinical relevance

La résistance réduit les options thérapeutiques déjà limitées pour les infections fongiques invasives et le paludisme, rendant sa détection et la gestion des médicaments existants importantes pour préserver leur efficacité. Cette entrée explique la biologie de la résistance à des fins éducatives et ne fournit pas de conseils sur la gestion des infections résistantes chez les patients individuels.

Epidemiology

La résistance antifongique a été signalée dans de multiples pathogènes et contextes et est considérée comme une menace émergente pour la santé humaine et la sécurité alimentaire, tandis que la résistance antipaludique — notamment la susceptibilité réduite à l'artémisinine documentée pour la première fois en Asie du Sud-Est — a été un obstacle récurrent au contrôle du paludisme.

History

La résistance a marqué la thérapie antiparasitaire et antifongique tout au long de leur histoire, des vagues successives de résistance antipaludique qui ont mis hors service les anciens médicaments à la propagation des champignons résistants aux azolés. La documentation d'une susceptibilité réduite à l'artémisinine à la fin des années 2000 et la reconnaissance croissante de la résistance antifongique d'origine environnementale ont accentué l'inquiétude quant à l'érosion possible du petit nombre de classes de médicaments disponibles.

Debates

Qu'est-ce qui motive l'augmentation des champignons résistants aux azolés ?

La résistance est sélectionnée à la fois par l'utilisation clinique des médicaments et, pour certains champignons, par l'exposition aux fongicides azolés agricoles dans l'environnement, ce qui soulève un débat sur la contribution de chaque source et sur la manière dont la gestion devrait englober la médecine et l'agriculture.

Key figures

• Matthew Fisher
• Leah Cowen
• Arjen Dondorp

Seminal works

• cowen-2015
• fisher-2018
• dondorp-2009

Frequently asked questions

Comment les champignons deviennent-ils résistants aux antifongiques azolés ?

Les voies courantes incluent des mutations dans le gène cible ERG11/CYP51 qui affaiblissent la liaison du médicament, la surexpression de la cible et une activité accrue des pompes d'efflux qui réduisent la concentration intracellulaire du médicament.

Pourquoi la résistance est-elle particulièrement préoccupante pour les champignons et les parasites ?

Il n'existe que quelques classes de médicaments antifongiques et antiparasitaires ; par conséquent, la résistance à une seule classe réduit considérablement les options, et pour des maladies comme le paludisme et les infections fongiques invasives, cela peut laisser peu d'alternatives efficaces.