抗真菌药物耐药机制

抗真菌药物耐药机制是真菌在暴露于本应抑制或杀死它们的药物时，通过分子策略得以存活的方式。由于抗真菌药物种类有限，任何一类药物因耐药性而失效都会带来巨大的后果，并且一系列反复出现的机制——靶点改变、靶点增多、药物外排和适应性应激反应——在各类药物中反复出现。

Definition

抗真菌药物耐药性是指真菌对某种抗真菌药物的敏感性降低，而该真菌原本或预期应是敏感的；其机制是产生这种敏感性降低的分子和生理变化——靶点修饰、靶点过表达、药物外排、通路旁路和适应性应激反应。

Scope

本条目涵盖了抗真菌耐药性的主要类别：药物靶点改变、靶点过表达、主动外排、旁路和应激反应途径，以及生物膜相关耐受性，并区分了固有耐药性和获得性耐药性。它旨在描述耐药性如何产生，而非提供临床指导。

Core questions

• 固有耐药性和获得性耐药性之间有什么区别？
• 单个靶点突变如何降低药物在整个类别中的结合？
• 为什么外排泵对唑类药物尤其重要？
• 应激反应和生物膜如何产生与经典耐药性不同的耐受性？

Key concepts

• 固有耐药性与获得性耐药性
• 靶点改变（ERG11/CYP51和FKS突变）
• 靶点过表达
• 外排泵上调（ABC和MFS转运蛋白）
• 旁路和代偿途径
• Hsp90和钙调磷酸酶应激反应信号
• 生物膜相关耐受性
• 多重耐药性

Mechanisms

耐药性通过一系列反复出现的机制产生，这些机制已由Cowen及其同事（2014）以及Ghannoum和Rice（1999）在各类药物中进行了分类。靶点改变——例如唑类药物的ERG11/CYP51基因或棘白菌素的FKS基因的点突变——会降低药物结合。靶点过表达会增加药物必须抑制的酶的数量。外排转运蛋白（ATP结合盒式和主要易化超家族泵）的上调会在唑类药物发挥作用之前将其排出，是唑类耐药性的主要原因。除此之外，真菌可以重塑固醇生物合成途径以绕过被阻断的步骤，而以伴侣蛋白Hsp90和磷酸酶钙调磷酸酶为中心的应激反应回路则可以缓冲细胞对抗药物应激，从而稳定耐药表型。生物膜则赋予了额外的、主要非遗传性的耐受性。耐药性可能是物种固有的，也可能是在药物压力下获得的。

Clinical relevance

了解耐药表型背后的机制有助于指导敏感性测试和解释，以及理解某些物种为何更难治疗。多重耐药微生物的出现使得这些机制成为公共卫生的优先事项（Perlin et al., 2017）。本条目描述了耐药性如何产生和被研究；它并非为个体患者选择治疗方案的依据。

Epidemiology

耐药性在不同物种和药物类别之间分布不均。全球范围内，烟曲霉和念珠菌属的唑类耐药性报告日益增多，而耳念珠菌的出现——它通常对多种抗真菌药物类别耐药，并能引起医疗相关传播——加剧了对真菌多重耐药性的担忧（Jeffery-Smith et al., 2018）。

History

随着抗真菌药物自20世纪80年代起广泛使用，耐药性也随之在每一类药物中出现。该领域从描述治疗失败转向剖析其分子基础。Ghannoum和Rice（1999）的跨类别综合分析以及Cowen及其同事（2014）后来的机制综述标志着这一转变，而多重耐药耳念珠菌在2010年代左右的出现，则将抗真菌耐药性重新定义为一种新兴的全球威胁。

Debates

如何区分真菌的耐药性与耐受性？

经典耐药性反映了抑制浓度（MIC）的稳定升高，而耐受性则允许亚群在高于该浓度的情况下存活，而MIC没有真正改变；区分两者并评估其临床重要性是一个活跃的方法学问题。

Key figures

• Leah Cowen
• Dominique Sanglard
• David Perlin
• P. David Rogers
• Mahmoud Ghannoum

Seminal works

• ghannoum-rice-1999
• cowen-2014

Frequently asked questions

固有抗真菌耐药性与获得性抗真菌耐药性有什么区别？

固有耐药性是物种的一种天然特性，使其从一开始就对某种药物不敏感，无论之前是否接触过。获得性耐药性是在药物压力下通过基因改变，在先前敏感的生物体中发展起来的。

为什么外排泵在唑类耐药性中如此重要？

外排泵在药物到达其靶酶之前，主动将药物从真菌细胞中转运出去。上调这些ABC和主要易化超家族转运蛋白会降低细胞内药物浓度，是真菌对唑类药物产生耐药性最常见的方式之一。