抗真菌药物药代动力学与毒性

抗真菌药物药代动力学描述了人体如何吸收、分布、代谢和消除抗真菌药物，而毒性则描述了这些药物可能对宿主造成的损害。两者密切相关：真菌与宿主细胞在真核生物方面的相似性，使得选择性靶向真菌变得困难，同时也导致一些抗真菌药物易于对宿主产生毒性，并导致药物暴露量存在很大差异。

Definition

抗真菌药物药代动力学是对抗真菌药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的时间进程进行的定量研究；抗真菌药物毒性是指这些药物对宿主组织产生的不良反应，两者共同限制了药物的使用方式。

Scope

本条目涵盖了抗真菌药物不同类别之间给药途径、口服生物利用度、组织分布、代谢和消除的差异，为何某些药物需要进行治疗药物监测，以及各类别药物的典型毒性和药物相互作用。它对抗真菌药物药理学进行了参考性描述，明确不作为给药或处方指导。

Core questions

• 给药途径如何影响抗真菌药物的暴露量？
• 为什么某些三唑类药物的口服吸收存在变异性？
• 哪些药物需要进行治疗药物监测，为什么？
• 每类药物的典型毒性和相互作用是什么？

Key concepts

• 给药途径（静脉、口服、局部）
• 口服生物利用度及食物/pH值影响
• 组织和中枢神经系统渗透
• 肝脏代谢和细胞色素 P450 相互作用
• 治疗药物监测
• 药代动力学/药效学（PK/PD）指标
• 肾毒性和肝毒性
• 脂质制剂以降低毒性

Mechanisms

正如 Lewis (2011) 所总结的，抗真菌药物类别在药理学上存在显著差异。两性霉素 B 静脉给药，分布广泛，最著名的是其剂量相关的肾毒性和输液反应，脂质制剂旨在减轻这些毒性。三唑类药物的口服生物利用度各不相同——有些依赖于胃酸或食物，药物暴露量可能不稳定——它们通过肝细胞色素 P450 酶代谢并抑制该酶，从而产生临床上重要的药物相互作用，并为几种药物的治疗药物监测提供了依据 (Sheehan et al., 1999)。氟胞嘧啶经肾脏清除，并能很好地渗透到包括中枢神经系统在内的组织中，但在高暴露量下可能引起骨髓抑制。棘白菌素类药物静脉给药，口服吸收有限，不是主要的细胞色素 P450 底物，通常耐受性良好 (Denning, 2003)。将药物暴露量与效应联系起来，药代动力学/药效学（PK/PD）指标描述了每类药物的活性是与峰浓度、总暴露量还是高于阈值的时间相关。

Clinical relevance

药代动力学差异解释了为什么某些抗真菌药物仅限于静脉使用，为什么某些三唑类药物需要进行药物水平监测，以及为什么毒性和相互作用在这些药物的研究和管理中占据重要地位 (Pappas et al., 2009)。本条目在概念层面描述了各类药物的药理学；它不提供剂量、监测阈值或个体化治疗建议。

History

随着抗真菌药物类别的积累，抗真菌药理学日趋成熟：两性霉素 B 的毒性推动了数十年来对更安全的脂质制剂和输液实践的研究，三唑类药物引入了口服吸收变异性和细胞色素 P450 相互作用的核心主题，而棘白菌素类药物则增加了一类具有相对简单、良好特征的药物。这些线索综合成一个连贯的药理学，这在 Lewis (2011) 等综述中得到了体现。

Debates

何时需要对三唑类药物进行治疗药物监测？

由于三唑类药物的暴露量在患者之间可能差异很大，且暴露不足或过量都会带来后果，因此对于伏立康唑和伊曲康唑等药物的治疗药物监测的价值、目标和常规使用仍然存在争议。

Key figures

• Russell Lewis
• David Andes
• David Denning
• Dorothy Sheehan

Seminal works

• lewis-2011
• sheehan-1999

Frequently asked questions

为什么两性霉素 B 是静脉给药而不是口服？

两性霉素 B 在胃肠道吸收极差，因此口服给药无法达到治疗侵袭性感染所需的全身药物水平。对于全身性疾病，它通过静脉给药，而口服形式仅在肠道内发挥局部作用。

为什么有些抗真菌药物需要进行治疗药物监测？

几种三唑类药物的吸收和代谢存在变异性，因此个体之间达到的药物暴露量可能差异很大。测量药物水平有助于将这种暴露量与患者之间广泛的变异性联系起来，这就是为什么伏立康唑和伊曲康唑等药物需要进行监测的原因。这是一个普遍概念，并非给药建议。