唑类抗真菌药

唑类是最大、应用最广泛的抗真菌药物，因其结构核心含有一个含氮五元环而得名。它们通过阻断麦角固醇（真菌膜固醇）的合成发挥作用，包括局部用咪唑类和全身用三唑类，后者是现代抗真菌治疗的重要组成部分。

Definition

唑类抗真菌药是含有唑环的合成药物，通过抑制真菌酶羊毛甾醇14-α-脱甲基酶（CYP51，由ERG11编码），从而阻断麦角固醇生物合成并破坏真菌细胞膜；它们被细分为咪唑类（两个环氮原子）和三唑类（三个）。

Scope

本条目涵盖了定义该类药物的化学特性（咪唑类与三唑类）、共同的麦角固醇合成抑制机制、全身用三唑类的广谱性，以及真菌产生唑类耐药性的主要途径。本条目是对该类药物的参考性描述，而非处方指南。

Core questions

• 抑制麦角固醇途径中的一种酶如何损害真菌？
• 咪唑类和三唑类在抗菌谱和用途上有何区别？
• 真菌通过何种机制获得唑类耐药性？
• 为什么药物相互作用是三唑类药物中反复出现的主题？

Key concepts

• 羊毛甾醇14-α-脱甲基酶（CYP51 / ERG11）抑制
• 麦角固醇耗竭和有毒固醇积累
• 咪唑类与三唑类
• 对酵母菌的抑菌活性
• ERG11突变和过表达
• 外排泵介导的耐药性
• 细胞色素P450药物相互作用

Mechanisms

唑类药物结合羊毛甾醇14-α-脱甲基酶（CYP51）的血红素铁，该酶在麦角固醇合成途径中负责羊毛甾醇的脱甲基化。抑制该酶会耗尽麦角固醇并导致异常、有毒的甲基化固醇积累，从而破坏真菌膜的稳定性；对大多数酵母菌而言，其作用是抑菌性的。三唑类（氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑）对真菌酶的选择性高于对人酶的选择性，这使其比老一代咪唑类药物更具选择性，从而扩大了其全身应用。耐药性主要通过ERG11点突变（降低药物结合）、ERG11过表达以及外排转运蛋白上调（将药物泵出）产生，如Sheehan及其同事（1999）和Ghannoum和Rice（1999）所详述。

Clinical relevance

三唑类药物是念珠菌病和曲霉病管理的核心药物，唑类敏感性是解释真菌感染时常规考虑的因素（Patterson et al., 2016）。它们与细胞色素P450系统的相互作用也使其成为药理学中常见的话题。本条目描述了该类药物的作用机制以及耐药性如何产生；它并非个体选择或剂量治疗的依据。

Epidemiology

唑类耐药性是一个日益严重的问题。烟曲霉（Aspergillus fumigatus）获得的唑类耐药性——部分由环境暴露于农业唑类杀菌剂驱动——已在许多国家报道，并使侵袭性曲霉病的治疗复杂化（Lestrade et al., 2019）。唑类耐药和固有敏感性较低的念珠菌属（Candida species）同样是日益增长的临床挑战。

History

咪唑类药物在20世纪60年代末和70年代初主要作为局部用药出现，而20世纪80年代末全身用三唑类药物氟康唑的引入，通过提供一种口服可用、相对安全的药物，改变了抗真菌治疗。随后的三唑类药物拓宽了对霉菌的抗菌谱，Sheehan、Hitchcock和Sibley（1999）对该类药物的作用机制和药理学的整合总结了其快速成熟的过程。

Debates

环境杀菌剂的使用对临床唑类耐药性的影响有多大？

唑类耐药的烟曲霉（Aspergillus fumigatus）既可以在接受治疗的患者体内产生，也可以通过暴露于农业唑类杀菌剂在环境中产生；这种环境途径的相对贡献以及它应如何影响管理，是一个活跃的研究问题。

Key figures

• Dorothy Sheehan
• Christopher Hitchcock
• Mahmoud Ghannoum
• Paul Verweij
• David Denning

Seminal works

• sheehan-1999
• ghannoum-rice-1999

Frequently asked questions

咪唑类和三唑类有什么区别？

两者都是唑类，但咪唑类在唑环中有两个氮原子，而三唑类有三个。三唑类通常对真菌靶酶的选择性更高，是该类药物中主要全身使用的成员，而许多咪唑类药物则用于局部治疗。

唑类是杀菌剂还是抑菌剂？

对大多数酵母菌而言，唑类是抑菌剂——它们抑制生长而非迅速杀死微生物——这也是在长期使用过程中可能产生耐药性和持续感染的原因之一。