真核病原体的耐药机制

真核病原体——真菌和寄生虫——通过与其他微生物相同的广泛途径演变出对其所用药物的耐药性：改变药物靶点、清除或解毒药物，或扩增靶向通路。由于可用药物类别较少，真菌和寄生虫的耐药性对治疗构成了特别严重的限制，并且日益被认为是全球健康和粮食安全的关注点。

Definition

真核病原体的耐药性是指真菌或寄生虫对药物敏感性可遗传的降低，其产生源于靶点突变或过表达、药物外排增加、摄取或活化减少以及靶向通路旁路或扩增等变化。

Scope

本主题概述了真菌和寄生虫对唑类和棘白菌素类抗真菌药物以及抗寄生虫药物产生耐药性的一般机制，主要以抗真菌唑类和棘白菌素耐药性以及抗疟药耐药性为例。它将耐药性视为一种生物学和药理学现象。它不提供针对个体病例的治疗、药敏试验解读或剂量指导。

Core questions

• 哪些分子途径导致真菌和寄生虫产生耐药性？
• 靶点突变和药物外排如何促进抗真菌耐药性？
• 为什么抗真菌和抗疟药耐药性的出现是一个全球性问题？

Key concepts

• 靶点突变（例如，唑类耐药性中的ERG11/CYP51，棘白菌素耐药性中的FKS）
• 靶点过表达和通路扩增
• 药物外排泵
• 摄取减少或细胞内活化受损
• 应激反应和耐受性作为耐药性的前兆
• 耐药性的环境选择
• 鉴于药物类别较少，耐药性构成限制

Mechanisms

在真菌中，唑类耐药性通常源于靶基因ERG11/CYP51的突变，这些突变会降低药物结合，也源于该靶点的过表达，以及上调外排泵以降低细胞内药物浓度；棘白菌素耐药性通常源于编码葡聚糖合酶靶点的FKS基因突变。应激反应通路可以赋予药物耐受性，为耐药性的发展提供基础。在寄生虫中，抗疟药耐药性通过改变药物积累或寄生虫反应的变化而反复出现，青蒿素敏感性降低表现为寄生虫清除速度减慢。在真核病原体中，反复出现的途径是靶点改变或扩增、有效药物暴露减少（外排、摄取、活化）以及通路旁路，选择压力由临床药物压力以及某些真菌的环境压力驱动。

Clinical relevance

耐药性缩小了侵袭性真菌感染和疟疾本已有限的治疗选择，因此其检测和现有药物的管理对于保持疗效至关重要。本条目解释了耐药性的生物学原理，仅供教育参考，不提供针对个体患者耐药感染管理的指导。

Epidemiology

抗真菌耐药性已在多种病原体和环境中报告，并被认为是人类健康和粮食安全的新兴威胁，而抗疟药耐药性——最显著的是首次在东南亚记录的青蒿素敏感性降低——一直是疟疾控制的反复障碍。

History

耐药性在抗寄生虫和抗真菌治疗的整个历史中如影随形，从抗疟药耐药性的连续浪潮导致旧药物退役，到唑类耐药真菌的传播。2000年代后期青蒿素敏感性降低的记录以及对环境驱动的抗真菌耐药性日益增长的认识，加剧了人们对现有少数药物类别可能被侵蚀的担忧。

Debates

什么驱动了唑类耐药真菌的兴起？

耐药性既受临床药物使用的选择，也受某些真菌在环境中接触农业唑类杀菌剂的选择，这引发了关于每种来源贡献程度以及管理应如何跨越医学和农业的争论。

Key figures

• Matthew Fisher
• Leah Cowen
• Arjen Dondorp

Seminal works

• cowen-2015
• fisher-2018
• dondorp-2009

Frequently asked questions

真菌如何对唑类抗真菌药物产生耐药性？

常见的途径包括靶基因ERG11/CYP51的突变，这些突变会削弱药物结合；靶点的过表达；以及增加外排泵的活性，从而降低药物的细胞内浓度。

为什么耐药性对真菌和寄生虫来说尤其令人担忧？

抗真菌和抗寄生虫药物类别很少，因此即使对一个类别的耐药性也会显著缩小选择范围，对于疟疾和侵袭性真菌感染等疾病，这可能导致几乎没有有效的替代方案。