抗真菌药物与耐药性
抗真菌药物是用于治疗真菌感染的药物，而抗真菌耐药性是指真菌获得或表达对抗这些药物的机制时，药物活性相应丧失。它们共同构成了医学真菌学中一个紧凑但至关重要的领域，因为真菌与人类宿主共享真核生物学特性，导致选择性毒性药物靶点相对较少。
Definition
抗真菌药物是选择性抑制或杀死真菌的化合物，通过靶向真菌特有的结构或通路，主要是真菌膜的麦角固醇或真菌细胞壁的β-葡聚糖；抗真菌耐药性是指真菌对某种药物的敏感性降低，而该真菌原本对该药物敏感或预期会敏感。
Scope
本领域旨在向读者介绍抗真菌药物的主要类别（唑类、多烯类、棘白菌素类和抗代谢物），它们所利用的分子靶点，真菌产生耐药性的机制，以及影响药物行为的药代动力学和毒性考虑。它是一个关于如何理解和研究这些药物及其耐药性的参考性概述，而非临床处方指南。
Sub-topics
Core questions
- 哪些真菌特异性靶点能使药物在伤害真菌的同时不伤害人类宿主？
- 真菌通过哪些分子机制抵抗每种抗真菌药物类别？
- 为什么抗真菌药物种类比抗菌药物种类少得多？
- 药代动力学和毒性如何限制抗真菌药物的使用？
Key concepts
- 麦角固醇作为唑类和多烯类的共同靶点
- β-(1,3)-葡聚糖合酶作为棘白菌素类的靶点
- 真核病原体中的选择性毒性
- 抑真菌活性与杀真菌活性
- 靶点改变、靶点过表达和外排作为耐药途径
- 最小抑菌浓度 (MIC) 和折点
- 新兴的多重耐药菌种
Mechanisms
大多数临床上重要的抗真菌药物利用了真菌特有的两种特征之一。唑类和多烯类都作用于麦角固醇，即真菌膜的主要固醇：唑类抑制其生物合成（由ERG11/CYP51编码的羊毛甾醇14-α-脱甲基酶），而两性霉素B等多烯类则直接结合麦角固醇并破坏细胞膜。棘白菌素类则抑制β-(1,3)-葡聚糖合酶，从而损害细胞壁的构建，而抗代谢物氟胞嘧啶则干扰真菌核酸合成。耐药性通过药物靶点的改变或过表达、排出唑类的外排泵上调以及适应性应激反应产生；Ghannoum和Rice（1999）以及Cowen及其同事（2014）对这些跨药物类别的途径进行了综述。
Clinical relevance
了解抗真菌药物类别和耐药性是侵袭性真菌感染诊断、监测和研究以及药敏试验结果解读的基础。抗真菌药物种类有限以及耐药菌株的传播使得这一领域对公共卫生越来越重要；此处内容描述了药物及其失效的理解方式，并非个体处方或剂量决策的依据。
Epidemiology
抗真菌耐药性是一个日益增长的全球性问题：耐唑类烟曲霉和多重耐药菌种如耳念珠菌已在多个地区传播，耐药性现在使侵袭性念珠菌病和曲霉病（Perlin et al., 2017）的管理复杂化。有限的药物类别放大了其中任何一种药物耐药性的影响。
History
抗真菌治疗始于20世纪中叶的两性霉素B和氟胞嘧啶，在20世纪80年代和90年代引入三唑类药物后大幅扩展，并在世纪之交获得了棘白菌素类药物。随着使用范围的扩大，耐药性也随之出现，Ghannoum和Rice（1999）对跨类别机制的综合分析标志着抗真菌药理学作为一个连贯领域的成熟。
Key figures
- Mahmoud Ghannoum
- Leah Cowen
- David Perlin
- Dominique Sanglard
- Russell Lewis
Related topics
Seminal works
- ghannoum-rice-1999
- cowen-2014
- perlin-2017
Frequently asked questions
- 为什么抗真菌药物类别比抗生素少得多？
- 真菌是真核生物，与人类细胞共享许多细胞生物学特性，因此药物在不伤害宿主的情况下可以攻击真菌的结构或通路相对较少。这使得靶点范围缩小到少数具有选择性毒性的靶点，主要是真菌膜固醇麦角固醇和细胞壁聚合物β-葡聚糖。
- 抗真菌药物和抗真菌耐药性有什么区别？
- 抗真菌药物是抑制或杀死真菌的药物；抗真菌耐药性是指真菌对这类药物的敏感性降低，当微生物获得或表达削弱药物作用的机制时就会产生耐药性。