抗真菌和抗病毒耐药性
抗真菌和抗病毒耐药性是指真菌和病毒对用于治疗它们的药物失去敏感性。它是抗菌素耐药性中非细菌性的一面：随着抗真菌和抗病毒药物在医学领域以及某些化合物在农业领域中更广泛地使用，真菌和病毒种群会演化出削弱或消除药物活性的机制，从而缩小了侵袭性真菌病和慢性病毒感染本已有限的治疗选择。
Definition
抗真菌和抗病毒耐药性是指真菌或病毒对特定抗真菌或抗病毒药物敏感性降低，这种降低由基因或表型决定，导致在宿主体内可达到的药物浓度不再能可靠地抑制病原体。
Scope
本领域旨在引导读者了解两种不同微生物世界的耐药性，它们与细菌耐药性具有概念上的共通之处，但在生物学上有所不同。它涵盖了唑类耐药念珠菌和抗真菌耐药性的分子机制（真菌方面），以及流感和艾滋病毒抗病毒药物的耐药性（病毒方面）。它将该主题视为抗菌素耐药性和微生物学领域内的参考领域，而非治疗选择或剂量指南。
Sub-topics
Core questions
- 抗真菌和抗病毒耐药性与细菌抗菌素耐药性有何异同？
- 哪些选择压力——临床以及（对于真菌而言）农业——驱动着耐药性的出现？
- 为什么有限的药物类别和共享的分子靶点使得耐药性对真菌和病毒感染尤其重要？
Key concepts
- 药物靶点改变
- 药物外排
- 靶点过表达
- 抗菌药物使用产生的选择压力
- 药物类别内的交叉耐药性
- 最低抑菌浓度和临床折点
- 病毒基因型耐药性检测
- 有限的抗真菌和抗病毒药物库
Mechanisms
耐药性的产生在不同微生物界遵循相同的广泛策略，但通过特定于该界的生物学机制实现。在真菌中，主要的途径是药物靶点的改变或过表达（对于唑类药物，靶点是麦角固醇生物合成酶Erg11/Cyp51）以及通过膜转运蛋白增加药物外排；棘白菌素耐药性则源于编码葡聚糖合酶靶点的FKS基因突变（Fisher 2018; Perlin 2017）。在病毒中，易错复制产生多样化的准种，药物压力选择携带靶向酶或蛋白耐药突变的变异体——例如流感病毒中的神经氨酸酶或聚合酶变化，以及艾滋病毒中的逆转录酶、蛋白酶或整合酶变化（De Clercq 2016）。由于抗真菌和抗病毒药物作用于少数保守靶点，对某一类药物中一个成员的耐药性通常会导致对其他成员的交叉耐药性。
Clinical relevance
真菌和病毒的耐药性之所以重要，是因为治疗选择本来就很少：抗真菌药物类别屈指可数，而几种慢性病毒感染需要终生抑制治疗。当耐药性出现时，临床医生可能面临毒性更大、效果更差甚至没有替代药物的困境。本领域描述了这种耐药性如何产生和被检测；它从群体和机制层面描述了这个问题，并非为个体患者提供诊断或治疗建议的来源。
Epidemiology
侵袭性真菌感染，如念珠菌血症，死亡率很高，而唑类耐药和固有耐药菌种的出现改变了其流行病学（Kullberg 2015; Perlin 2017）。抗真菌耐药性日益被视为一个“同一健康”问题，农业中环境唑类暴露与耐药曲霉菌的出现有关（Fisher 2018）。在病毒方面，传播性和获得性耐药性影响着全球对艾滋病毒的应对以及流感抗病毒药物的监测（De Clercq 2016）。
History
抗病毒和抗真菌化疗晚于抗菌治疗成熟，每种新药进入广泛使用后不久就记录到了耐药性。20世纪90年代三唑类抗真菌药物的扩展，21世纪初棘白菌素的引入，以及过去半个世纪以来抗病毒药物的 successive waves，都带来了各自的耐药表型，促使抗真菌和抗病毒耐药性被确认为更广泛的抗菌素耐药性议程中的公认组成部分（De Clercq 2016; Fisher 2018）。
Debates
- 农业中唑类药物的使用对临床抗真菌耐药性的影响有多大？
- 农业唑类杀菌剂的环境暴露与随后感染人类的耐唑类真菌的出现有关，但相对于临床药物使用，量化其贡献仍然是一个在“同一健康”视角下积极探讨的问题。
Key figures
- David S. Perlin
- Matthew C. Fisher
- Erik De Clercq
- Bart Jan Kullberg
Related topics
Seminal works
- fisher-2018
- perlin-2017
- declercq-2016
- kullberg-2015
Frequently asked questions
- 抗真菌和抗病毒耐药性与抗生素耐药性有何不同？
- 概念是相同的——在选择压力下失去药物敏感性——但生物学机制不同。真菌是真核生物，有其自身的药物靶点，如麦角固醇合成和葡聚糖合酶，而病毒依赖宿主细胞并作为准种快速进化，因此耐药机制和诊断工具与细菌不同。
- 为什么非细菌性耐药性被认为特别严重？
- 因为抗真菌和抗病毒药物类别数量很少，而且有几种疾病需要长期或终生治疗，即使失去一个选择，也可能大大缩小管理侵袭性真菌病或慢性病毒感染的可用选择。