抗真菌药物耐药机制

抗真菌药物耐药机制是真菌逃避抗真菌药物活性的分子和细胞策略。由于主要的抗真菌药物类别作用于一小组保守靶点——麦角固醇及其生物合成、真菌细胞壁葡聚糖合酶以及核酸合成——耐药性通常通过改变这些靶点、增加其产出或将药物泵出细胞而产生。

Definition

抗真菌药物耐药机制是指可遗传或适应性改变——包括靶酶突变、靶点过表达、药物外排和生物膜相关耐受性——这些改变降低了真菌对抗真菌药物的敏感性。

Scope

本主题按药物类别解释了抗真菌耐药性的主要生化和遗传途径，以及它们与有限的抗真菌药物库之间的关系。它是一份以机制为重点的微生物学参考文献。真菌学子领域中关于抗真菌耐药机制的独立节点已作为邻居交叉链接；本条目在抗菌药物耐药性领域内阐述了相同的机制。

Core questions

• 每种主要的抗真菌药物类别如何产生耐药性？
• 为什么靶点改变、靶点过表达和外排作为主题在不同药物类别中反复出现？
• 真菌中的耐药性、耐受性和持久性之间有什么区别？

Key concepts

• ERG11/Cyp51靶点突变和过表达（唑类）
• 药物外排泵（ABC和MFS转运蛋白）
• FKS基因突变（棘白菌素类）
• 麦角固醇含量降低（多烯类）
• 氟胞嘧啶活化或摄取丧失
• 生物膜相关耐受性
• 交叉耐药和多重耐药
• 耐药性的环境选择

Mechanisms

对于唑类药物，耐药性主要通过ERG11（编码靶点羊毛甾醇14-α-脱甲基酶，Cyp51）的点突变和过表达，以及上调ABC和MFS外排转运蛋白以降低细胞内药物水平而产生（Perlin 2017）。对于棘白菌素类药物，耐药性是由编码β-1,3-葡聚糖合酶靶点的FKS1/FKS2基因突变驱动的。多烯类药物的耐药性相对较少见，与膜中麦角固醇（多烯结合甾醇）的减少或改变有关。氟胞嘧啶耐药性是由于摄取或激活药物的酶缺失所致。生物膜在这些遗传变化之外增加了一层表型耐受性。在烟曲霉中，与环境唑类暴露相关的Cyp51A特征性突变说明了临床外选择如何影响临床耐药性（Verweij 2016; Fisher 2018）。

Clinical relevance

了解耐药机制是敏感性测试、监测和治疗指南解释的基础，因为存在的机制决定了哪些药物类别仍然有效（Patterson 2016; Perlin 2017）。本条目解释这些机制以供参考；它不提供剂量或个体化治疗建议。

Epidemiology

这些机制的临床影响在耐唑曲霉和念珠菌属的棘白菌素和唑类耐药性中最为明显，环境唑类暴露被认为是耐药霉菌感染的驱动因素（Fisher 2018; Verweij 2016）。抗真菌药物类别的狭窄研发管线使得每种耐药机制都具有不成比例的重要性（Roemer 2014）。

History

随着三唑类和后来的棘白菌素类药物进入临床使用，每类药物耐药性的分子基础逐渐明确——唑类药物的靶点突变和外排，棘白菌素类药物的FKS突变——并且在烟曲霉中发现环境选择的唑类耐药性将抗真菌耐药性重新定义为“同一健康”问题（Verweij 2016; Fisher 2018）。

Debates

环境中使用唑类药物是否会选择出具有临床重要性的耐药机制？

烟曲霉中Cyp51A介导的唑类耐药性与农业唑类杀菌剂有关，引发了关于环境选择（而非治疗期间宿主内选择）在多大程度上导致临床耐药性的争论。

Key figures

• David S. Perlin
• Paul E. Verweij
• Matthew C. Fisher
• Damian J. Krysan

Seminal works

• perlin-2017
• fisher-2018
• roemer-2014

Frequently asked questions

真菌中唑类耐药性最常见的机制是什么？

唑类耐药性最常见的原因是靶酶ERG11/Cyp51的突变和过表达，以及药物外排增加，这些共同降低了药物抑制麦角固醇合成的有效性。

此节点与名称相似的真菌学节点有何不同？

一个关于抗真菌耐药机制的独立节点位于真菌学子领域下；此节点涵盖相同的机制，但位于抗菌药物耐药性领域内，并作为邻居交叉链接，而非重复内容。