Hội chứng ung thư di truyền

Hội chứng ung thư di truyền là những tình trạng di truyền trong đó một biến đổi dòng mầm — thường là ở gen ức chế khối u hoặc gen sửa chữa DNA — làm tăng đáng kể nguy cơ mắc một hoặc nhiều loại ung thư trong đời của một người, thường ở độ tuổi trẻ hơn và theo các kiểu đặc trưng trong gia đình. Mặc dù chúng chỉ chiếm một phần nhỏ trong tổng số các bệnh ung thư, nhưng chúng đóng vai trò trung tâm trong việc tìm hiểu cách thức hoạt động của các gen ung thư và chúng xác định các nhóm đối tượng cần được đánh giá nguy cơ và giám sát phù hợp.

Definition

Hội chứng ung thư di truyền là một rối loạn do một biến thể gây bệnh dòng mầm (di truyền) gây ra, làm tăng đáng kể khuynh hướng mắc các bệnh ung thư cụ thể, thường là di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, điển hình là khởi phát sớm hơn và các bệnh ung thư tập trung trong các gia đình.

Scope

Chủ đề này bao gồm cơ sở di truyền của khuynh hướng ung thư di truyền, mô hình hai đột biến giải thích các hội chứng ức chế khối u, các hội chứng được công nhận chính và các bệnh ung thư liên quan, cũng như các đặc điểm làm tăng nghi ngờ về nguyên nhân di truyền. Đây là kiến thức tham khảo về các hội chứng và sinh học của chúng, không phải là một quy trình xét nghiệm di truyền hoặc can thiệp giảm nguy cơ ở một cá nhân.

Core questions

• Các biến thể dòng mầm di truyền làm tăng nguy cơ ung thư như thế nào, và tại sao hầu hết các hội chứng như vậy là do gen ức chế khối u hoặc gen sửa chữa DNA?
• Những đặc điểm lâm sàng và tiền sử gia đình nào gợi ý nguyên nhân ung thư là di truyền hơn là ngẫu nhiên?
• Các hội chứng ung thư di truyền chính là gì và chúng liên quan đến những bệnh ung thư nào?
• Việc xác định một hội chứng thay đổi đánh giá nguy cơ cho cá nhân và người thân của họ như thế nào?

Key concepts

• Đột biến dòng mầm so với đột biến soma
• Gen ức chế khối u
• Giả thuyết hai đột biến
• Di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường với độ xuyên thấu biến đổi
• Ung thư vú và buồng trứng di truyền (BRCA1/BRCA2)
• Hội chứng Lynch và thiếu hụt sửa chữa sai lệch
• Bệnh đa polyp tuyến gia đình
• Cờ đỏ trong tiền sử gia đình ung thư

Key theories

Giả thuyết hai đột biến của Knudson

Trong các hội chứng ức chế khối u, một cá nhân thừa hưởng một alen bị lỗi trong mỗi tế bào, vì vậy một 'đột biến' soma bổ sung duy nhất là đủ để làm bất hoạt gen và khởi phát ung thư, giải thích bệnh khởi phát sớm hơn và thường là bệnh song phương hoặc đa ổ được thấy trong các trường hợp di truyền.

Mechanisms

Hầu hết các hội chứng ung thư di truyền đều xuất phát từ một biến thể gây bệnh dòng mầm trong gen ức chế khối u hoặc gen sửa chữa DNA. Phân tích u nguyên bào võng mạc của Knudson đã thiết lập mô hình hai đột biến: một đột biến đầu tiên được di truyền có mặt trong tất cả các tế bào có nghĩa là chỉ cần một sự kiện soma tiếp theo để mất chức năng gen, điều này giải thích sự khởi phát sớm hơn và các khối u đa ổ hoặc song phương điển hình của bệnh di truyền. Trong ung thư vú và buồng trứng di truyền, các biến thể BRCA1 hoặc BRCA2 dòng mầm làm suy yếu quá trình sửa chữa DNA tái tổ hợp tương đồng và làm tăng đáng kể nguy cơ ung thư vú và buồng trứng; trong hội chứng Lynch, sự sửa chữa sai lệch DNA bị lỗi thúc đẩy sự mất ổn định vi vệ tinh và đặc biệt dễ mắc ung thư đại trực tràng và ung thư nội mạc tử cung. Chủ đề chung là một khiếm khuyết di truyền trong việc duy trì bộ gen làm giảm ngưỡng chuyển đổi ác tính.

Clinical relevance

Việc nhận biết các đặc điểm gợi ý một hội chứng di truyền — tuổi chẩn đoán trẻ, nhiều bệnh ung thư nguyên phát, sự kết hợp ung thư đặc trưng và tiền sử gia đình mạnh mẽ — định hình thời điểm đánh giá di truyền có thể phù hợp và giải thích tại sao những người thân có thể chia sẻ nguy cơ. Mục này mô tả các hội chứng và sinh học của chúng như kiến thức tham khảo và không cung cấp các khuyến nghị cá nhân hóa về xét nghiệm di truyền, lịch trình giám sát hoặc các thủ tục giảm nguy cơ, những điều này được xác định bởi các hướng dẫn hiện hành và đánh giá của chuyên gia.

Epidemiology

Các hội chứng di truyền chiếm một phần nhỏ trong tổng số các bệnh ung thư — khoảng một tỷ lệ nhỏ đối với hầu hết các bệnh ung thư phổ biến — nhưng chúng mang lại nguy cơ tương đối cao trong các gia đình bị ảnh hưởng. Các biến thể BRCA1 và BRCA2 di truyền làm tăng đáng kể nguy cơ ung thư vú và buồng trứng trong đời, và hội chứng Lynch là một trong những khuynh hướng di truyền phổ biến hơn đối với ung thư đại trực tràng và ung thư nội mạc tử cung, với các nguy cơ phụ thuộc vào gen và biến thể cụ thể.

History

Di truyền học ung thư di truyền được mở ra bởi nghiên cứu thống kê năm 1971 của Knudson về u nguyên bào võng mạc, đã suy ra mô hình hai đột biến sau đó được xác nhận ở cấp độ phân tử. Các nghiên cứu dựa trên gia đình, đáng chú ý là sự liên kết của Mary-Claire King về ung thư vú khởi phát sớm với một locus trên nhiễm sắc thể 17, đã dẫn đến việc nhân bản BRCA1 vào năm 1994, trong khi nghiên cứu dài hạn của Henry Lynch về các gia đình dễ mắc ung thư đã xác định hội chứng mang tên ông và có liên quan đến sự thiếu hụt sửa chữa sai lệch. Cùng với nhau, những điều này đã thiết lập khuôn khổ hiện đại về khuynh hướng ung thư di truyền.

Key figures

• Alfred Knudson
• Mary-Claire King
• Henry Lynch
• Albert de la Chapelle

Seminal works

• knudson-1971
• miki-1994
• lynch-2003

Frequently asked questions

Việc thừa hưởng một biến thể dễ mắc ung thư có nghĩa là một người chắc chắn sẽ phát triển ung thư không?

Không. Các biến thể này làm tăng nguy cơ, thường là đáng kể, nhưng độ xuyên thấu không hoàn toàn và biến đổi; gen, biến thể cụ thể và các yếu tố khác ảnh hưởng đến việc ung thư có phát triển hay không và khi nào, vì vậy một biến thể di truyền biểu thị sự dễ mắc bệnh cao hơn chứ không phải sự chắc chắn.

Những đặc điểm nào gợi ý một bệnh ung thư có thể là di truyền?

Chẩn đoán ở độ tuổi trẻ bất thường, nhiều bệnh ung thư nguyên phát ở một người, sự kết hợp ung thư đặc trưng và một số người thân gần bị ảnh hưởng qua nhiều thế hệ là những manh mối được công nhận để xem xét một hội chứng di truyền.