Hội chứng Lynch (HNPCC)

Hội chứng Lynch, trước đây được gọi là ung thư đại trực tràng không polyp di truyền (HNPCC), là hội chứng ung thư đại trực tràng di truyền phổ biến nhất. Hội chứng này là kết quả của sự thay đổi dòng mầm của gen sửa chữa sai cặp DNA, khiến các khối u không thể sửa chữa một số lỗi sao chép nhất định và làm tăng nguy cơ mắc ung thư đại trực tràng và một số loại ung thư khác trong suốt cuộc đời, thường không có tình trạng đa polyp lan tỏa như thấy trong FAP.

Definition

Hội chứng Lynch là một bệnh ung thư di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường do các biến thể gây bệnh dòng mầm trong các gen sửa chữa sai cặp DNA (như MLH1, MSH2, MSH6 và PMS2) hoặc trong EPCAM, được đặc trưng bởi các khối u mất ổn định vi vệ tinh và tăng nguy cơ mắc ung thư đại trực tràng và các bệnh ung thư khác trong suốt cuộc đời mà không có tình trạng đa polyp lan tỏa.

Scope

Chủ đề này bao gồm cơ sở phân tử của hội chứng Lynch trong sửa chữa sai cặp DNA, kiểu hình khối u mất ổn định vi vệ tinh, phổ các bệnh ung thư liên quan và cách xác định hội chứng. Đây là một tổng quan tham khảo và không cung cấp lịch trình giám sát hoặc hướng dẫn điều trị cá nhân hóa.

Key concepts

• Các gen sửa chữa sai cặp DNA (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) và EPCAM
• Mất ổn định vi vệ tinh (MSI)
• Hóa mô miễn dịch cho các protein sửa chữa sai cặp
• Phổ các bệnh ung thư liên quan (đại trực tràng, nội mạc tử cung, các loại khác)
• Tiêu chí Amsterdam và hướng dẫn Bethesda sửa đổi
• Xét nghiệm khối u phổ quát và xét nghiệm di truyền theo tầng

Key theories

Thiếu hụt sửa chữa sai cặp và mất ổn định vi vệ tinh

Mất chức năng sửa chữa sai cặp DNA khiến các lỗi sao chép tại các trình tự lặp lại không được sửa chữa, tạo ra sự mất ổn định vi vệ tinh và kiểu hình đột biến cao, thúc đẩy quá trình hình thành khối u đại trực tràng và ngoài đại tràng tăng tốc.

Mechanisms

Một biến thể gây bệnh dòng mầm làm bất hoạt một alen của gen sửa chữa sai cặp; sự mất alen thứ hai trong tế bào khối u làm mất chức năng sửa chữa, do đó các lỗi phát sinh trong quá trình sao chép DNA tại các trình tự lặp lại ngắn không được sửa chữa. Điều này tạo ra sự mất ổn định vi vệ tinh và gánh nặng đột biến cao, đẩy nhanh sự tiến triển của ung thư đại trực tràng và các khối u biểu mô khác. Kiểu hình thiếu hụt sửa chữa sai cặp có thể được phát hiện trong các khối u bằng xét nghiệm phân tử về mất ổn định vi vệ tinh hoặc bằng hóa mô miễn dịch cho thấy sự mất protein tương ứng, hỗ trợ việc xác định hội chứng.

Clinical relevance

Hội chứng Lynch được xác định trong các chương trình ung thư di truyền vì những người mắc bệnh và người thân có nguy cơ mắc ung thư đại trực tràng, nội mạc tử cung và các bệnh ung thư khác trong suốt cuộc đời, và vì kiểu hình thiếu hụt sửa chữa sai cặp có ý nghĩa đối với việc đánh giá khối u. Mục này mô tả hội chứng như tài liệu tham khảo và không phải là nguồn cung cấp các khuyến nghị giám sát hoặc điều trị cá nhân hóa.

Epidemiology

Hội chứng Lynch là hội chứng ung thư đại trực tràng di truyền phổ biến nhất và chiếm một tỷ lệ nhỏ nhưng quan trọng trong tất cả các bệnh ung thư đại trực tràng, cũng như một phần đáng kể trong các bệnh ung thư nội mạc tử cung. Nhiều người mang gen vẫn chưa được xác định, điều này đã thúc đẩy các phương pháp tiếp cận như xét nghiệm khối u phổ quát đối với ung thư đại trực tràng và nội mạc tử cung để tìm người khởi phát và thúc đẩy xét nghiệm theo tầng cho người thân.

Evidence & guidelines

Việc xác định MSH2 và MLH1 là các gen sửa chữa sai cặp làm nền tảng cho hội chứng đã thiết lập cơ sở phân tử của nó, và các tổ chức chuyên nghiệp như American College of Gastroenterology và các hiệp hội hợp tác của Vương quốc Anh công bố các hướng dẫn về xét nghiệm và quản lý các hội chứng ung thư đường tiêu hóa di truyền bao gồm hội chứng Lynch. Những hướng dẫn này mô tả bằng chứng và sự đồng thuận hơn là chỉ đạo việc chăm sóc cho bất kỳ cá nhân nào.

History

Các mô tả lâm sàng của Henry Lynch về sự tập trung ung thư gia đình mà không có polyp đã định nghĩa hội chứng mang tên ông. Đầu những năm 1990, việc phát hiện ra rằng các biến thể dòng mầm trong các gen sửa chữa sai cặp DNA, bắt đầu với MSH2 và MLH1, gây ra tình trạng này đã giải thích kiểu hình mất ổn định vi vệ tinh của các khối u và chuyển đổi chẩn đoán từ các tiêu chí lâm sàng thuần túy sang xét nghiệm phân tử và di truyền.

Debates

Làm thế nào để xác định những người mang hội chứng Lynch?

Các tiêu chí lâm sàng như hướng dẫn Amsterdam và Bethesda bỏ sót một số người mang gen, thúc đẩy sự chuyển đổi sang xét nghiệm khối u phổ quát đối với ung thư đại trực tràng và nội mạc tử cung để tìm kiếm sự thiếu hụt sửa chữa sai cặp, một phương pháp mà phạm vi và việc thực hiện vẫn đang được thảo luận.

Key figures

• Henry Lynch
• Richard Fishel
• Richard Kolodner
• Bert Vogelstein

Seminal works

• fishel-1993
• bronner-1994

Frequently asked questions

Tại sao hội chứng Lynch được gọi là không polyp?

Không giống như đa polyp tuyến gia đình, hội chứng Lynch thường không tạo ra hàng trăm polyp; ung thư phát sinh từ một số ít u tuyến, vì vậy tên cũ nhấn mạnh sự vắng mặt của đa polyp lan tỏa.

Mất ổn định vi vệ tinh là gì và tại sao nó lại quan trọng trong hội chứng Lynch?

Mất ổn định vi vệ tinh là sự tích lũy các lỗi không được sửa chữa tại các trình tự DNA lặp lại do sửa chữa sai cặp bị lỗi; việc phát hiện nó trong một khối u là một manh mối quan trọng giúp xác định hội chứng Lynch.