Bất ổn di truyền và các gen sửa chữa DNA

Bất ổn di truyền là xu hướng tăng lên của bộ gen trong việc tích lũy các đột biến và thay đổi cấu trúc, đây là một đặc điểm tái diễn của bệnh ung thư và một số rối loạn di truyền. Các gen sửa chữa DNA mã hóa các hệ thống phát hiện và sửa chữa tổn thương DNA; khi các hệ thống bảo vệ này bị lỗi, sự bất ổn di truyền dẫn đến sẽ đẩy nhanh quá trình hình thành các thay đổi ở gen sinh ung thư và gen ức chế khối u, những yếu tố thúc đẩy bệnh phát triển.

Definition

Bất ổn di truyền là tốc độ thay đổi bộ gen tăng cao chủ yếu do sửa chữa DNA hoặc phản ứng với tổn thương DNA bị lỗi; các gen sửa chữa DNA (gen bảo vệ) là những gen có sản phẩm duy trì tính toàn vẹn của bộ gen bằng cách sửa chữa tổn thương.

Scope

Chủ đề này bao gồm các con đường sửa chữa DNA chính — bao gồm sửa chữa sai cặp, sửa chữa cắt bỏ nucleotide và bazơ, và sửa chữa đứt gãy sợi đôi — khái niệm về các gen bảo vệ mà sự mất mát của chúng tạo ra kiểu hình đột biến, và mối liên hệ giữa bất ổn bộ gen với cả ung thư và các hội chứng thiếu hụt sửa chữa di truyền. Nó được trình bày như một tài liệu tham khảo về bệnh học phân tử, không phải là hướng dẫn xét nghiệm lâm sàng.

Core questions

• Các con đường chính sửa chữa các loại tổn thương DNA khác nhau là gì?
• Sự mất mát của một gen sửa chữa DNA (gen bảo vệ) tạo ra kiểu hình đột biến như thế nào?
• Bất ổn bộ gen đẩy nhanh sự phát triển ung thư như thế nào?
• Các hội chứng thiếu hụt sửa chữa di truyền minh họa các cơ chế này như thế nào?

Key concepts

• Sửa chữa sai cặp và bất ổn vi vệ tinh
• Sửa chữa cắt bỏ nucleotide và bazơ
• Sửa chữa đứt gãy sợi đôi (tái tổ hợp tương đồng, nối đầu không tương đồng)
• Gen bảo vệ so với gen kiểm soát
• Kiểu hình đột biến
• Tín hiệu phản ứng với tổn thương DNA

Key theories

Các gen bảo vệ và kiểu hình đột biến

Các gen duy trì bộ gen (gen bảo vệ) bản thân chúng không thúc đẩy sự tăng sinh mà ngăn chặn nó một cách gián tiếp; sự bất hoạt của chúng làm tăng tỷ lệ đột biến để các thay đổi ở gen sinh ung thư và gen ức chế khối u tích lũy nhanh hơn, tạo ra kiểu hình đột biến thúc đẩy sự tiến hóa của khối u.

Phản ứng với tổn thương DNA như một hàng rào chống ung thư

Phản ứng với tổn thương DNA phối hợp việc cảm nhận tổn thương, ngừng chu kỳ tế bào, sửa chữa, và, khi tổn thương quá mức, quá trình apoptosis hoặc lão hóa; mạng lưới này được hiểu là một hàng rào chống lại sự hình thành khối u mà các thành phần của nó thường bị vô hiệu hóa trong ung thư và sự suy giảm của nó góp phần vào quá trình lão hóa.

Mechanisms

Các tế bào liên tục chịu tổn thương DNA từ các phản ứng hóa học nội sinh và các tác nhân môi trường, và một tập hợp các con đường được bảo tồn sẽ sửa chữa các loại tổn thương khác nhau: sửa chữa cắt bỏ bazơ và nucleotide sửa chữa các tổn thương bazơ bị thay đổi hóa học hoặc cồng kềnh, sửa chữa sai cặp sửa chữa các lỗi sao chép, và tái tổ hợp tương đồng và nối đầu không tương đồng sửa chữa các đứt gãy sợi đôi. Phản ứng với tổn thương DNA phát hiện các tổn thương và tạm dừng chu kỳ tế bào để cho phép sửa chữa hoặc, nếu không thành công, kích hoạt quá trình chết tế bào hoặc lão hóa. Khi các gen mã hóa các hệ thống này bị mất — như trong trường hợp thiếu hụt sửa chữa sai cặp gây ra bất ổn vi vệ tinh — bộ gen tích lũy các thay đổi với tốc độ tăng cao, một trạng thái đột biến làm tăng tốc các thay đổi di truyền cơ bản của ung thư và cũng được thấy trong các rối loạn thiếu hụt sửa chữa di truyền.

Clinical relevance

Tình trạng sửa chữa DNA là cơ sở của các kiểu hình phân tử được sử dụng trong phân loại khối u, chẳng hạn như bất ổn vi vệ tinh, và giải thích sinh học của các hội chứng bất ổn di truyền gặp trong bệnh học và di truyền học. Mục này mô tả các cơ chế để tham khảo giáo dục và không cung cấp hướng dẫn chẩn đoán hoặc điều trị cho bất kỳ cá nhân nào.

History

Các công trình nghiên cứu từ những năm 1970 trở đi đã xác định hóa học của tổn thương DNA và các enzyme sửa chữa nó, với các nghiên cứu của Lindahl về bất ổn và phân rã DNA là một trong những đóng góp nền tảng. Việc sau này định hình các gen duy trì bộ gen như những gen bảo vệ ngăn ngừa ung thư và sự phát triển của phản ứng với tổn thương DNA đã tích hợp sinh học sửa chữa vào sự hiểu biết phân tử về ung thư và lão hóa.

Key figures

• Tomas Lindahl
• Jan Hoeijmakers
• Stephen Jackson
• Jiri Bartek

Seminal works

• hoeijmakers-2001
• jackson-bartek-2009
• hanahan-weinberg-2011

Frequently asked questions

Bất ổn bộ gen là gì?

Đó là tốc độ tăng lên mà một bộ gen tích lũy các đột biến và thay đổi cấu trúc, thường là do các hệ thống sửa chữa tổn thương DNA hoặc duy trì tính toàn vẹn của nhiễm sắc thể bị suy yếu.

Tại sao các gen sửa chữa DNA được gọi là gen bảo vệ?

Bởi vì chúng không trực tiếp thúc đẩy sự phát triển mà bảo vệ bộ gen khỏi bị tổn thương; việc mất chúng không tự nó gây ra ung thư mà đẩy nhanh các đột biến ở các gen khác gây ra ung thư.